左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種藥學領域，具體是一種左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 在國內，由于人口密集、吸煙人口多，以及環境污染等因素，近年的發病率及病死 率均居高不下。因此呼吸系統疾病藥物的開發也成為藥物研究的一個重要部分。 左輕丙哌嗪是一種外周性鎮咳藥，英文名是Levodroproplzine，白色晶體，mp98-100°C，適用于急性上呼吸道感染和急性支氣管炎引起的干咳和持續性咳嗽，其鎮咳 效果與同劑量的中樞性強效鎮咳藥可待因等相當，但不良反應較少，幾乎沒有中樞鎮靜作 用，對心血管和呼吸系統沒有明顯副作用，無藥物依賴性，并且耐藥性很高，是一種高效安 全的鎮咳藥物。但左羥丙哌嗪有著極強的苦味，會給患者的吞咽帶來困難，順應性較差。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題是：提供一種左羥丙哌嗪包合物分散片及其制備方 法，它能克服現有左羥丙哌嗪制劑口感差的缺點，使其苦味明顯降低，并且生產工藝簡單， 成本低廉，以克服現有技術的不足。 本發明使這樣實現的：左羥丙哌嗪包合物分散片，以左羥丙哌嗪為活性成分，包合材料 為P-環糊精，左羥丙哌嗪與包合材料的摩爾比為1:1 ;按質量百分比計算，包括89. 6%的 左羥丙哌嗪-P_環糊精，6%_14%的崩解劑，0. 2-0. 5%的潤滑劑，填充劑為成型輔料補足 100% 〇 所述的崩解劑為交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙甲纖維 素或者羧甲基纖維素鈉；填充劑為微晶纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。 左羥丙哌嗪包合物分散片的制備方法，包括如下步驟： 1) 以水為溶劑，將左羥丙哌嗪與(6-環糊精按照1:1的摩爾比進行反應，反應溫度為 60-70°C，保持攪拌，反應時間25-40min，獲得反應溶液；將所得反應溶液冷藏24h后抽濾獲 得反應沉淀物，并用無水乙醇洗滌反應沉淀物，從反應沉淀物中分離出包合物，將包合物置 于烘箱干燥，干燥溫度為45-55°C，干燥時間為40-80min，獲得干燥的左羥丙哌嗪-P-環糊 精包合物； 2) 將左羥丙哌嗪(6-環糊精包合物過80目篩，其他輔料過100目篩備用；將左羥丙哌 嗪P-環糊精包合物與填充劑用體積百分比為50%乙醇作為潤濕劑制備軟材，24目篩制粒， 50°C常壓干燥Ih，20目篩整粒，按上述質量百分比加入潤滑劑、崩解劑及填充劑，Ilmm直 徑沖模壓片、l〇_15kg壓片，獲得片重為0.45g/片，每片含左羥丙哌嗪60mg的左羥丙哌嗪包 合物分散片。 分散片作為一種新型固體制劑，生產工藝簡單、成本低。與普通片劑相比，分散片具有 分散狀態佳、崩解時間短、藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用方便等特點。 環糊精-藥物包合物有以下特點：它們借vanderWaals力形成包合物后，溶解度增 大，穩定性提高，可防止揮發性成分揮發，提高藥物生物利用度、液體藥物粉末化與防揮發、 掩蓋藥物的不良臭味、降低刺激性和毒副作用、調節釋藥速率、提高藥物穩定性。 發明人經過研究發現，本發明中的特定配比的輔料時能夠顯著提高分散片的制劑效 果，加快崩解速度，而且能顯著的掩蓋原有苦味。 發明人做了大量的實驗以探索本發明的技術方案，具體如下： 一、崩解劑種類、用量及加入方法的篩選， 實驗方法： 輔料充分干燥，將分別通過80目篩的左羥丙哌嗪(6-環糊精包合物，過100目篩的其 他輔料按表處方量稱取，加粘合劑制軟材，過24目篩，50 °C常壓干燥Ih，20目篩整粒， 按比例外加硬脂酸鎂，Ilmm沖模壓片、10-15kg壓片。觀察片劑外觀并測量崩解時限，結果 見表1、2、3。
根據表中結果，同組較優處方分別為R4、R7、Rn，選用外加10%的L-HPC。 二、潤滑劑種類、用量的篩選， 輔料充分干燥，將分別通過80目篩的左羥丙哌嗪(6-環糊精包合物，過100目篩的其 他輔料按表處方量稱取，加粘合劑制軟材，過24目篩，50 °C常壓干燥Ih，20目篩整粒， 按比例外加硬脂酸鎂或滑石粉或兩者聯用，Ilmm直徑沖模壓片、l〇_15kg壓片。觀察片劑外 觀并測量崩解時限，結果見表4、5。
根據表中結果，同組較優處方分別為R13、R18，選用處方量0. 4%的硬脂酸鎂為分散片潤 滑劑。 三、 潤濕劑種類篩選， 輔料充分干燥，將分別通過80目篩的左羥丙哌嗪-(6-環糊精包合物，過100目篩的其 他輔料按處方R18相同量稱取，加不同粘合劑制軟材，過24目篩，50 °C常壓干燥Ih，20 目篩整粒，考察制粒情況和顆粒情況，結果見表6。
根據表中結果，選用50%乙醇為潤濕劑制軟材。 四、 處方進一步優化， 為保證每片左羥丙哌嗪含量約60mg，按照上述優化后的處方計算得到片重為0. 5g，制 得的分散片較大，服用不便，故考慮不使用填充劑MCC，比較處方有無MCC對分散片崩解時 限和外觀的影響，見表7。
結果顯示處方中去掉MCC后外觀仍較光潔，崩解時限也相差不大，故處方不添加填充 劑MCC。 五、 制粒粒度選擇， 按處方R21制備軟材，本品分別采用16、24、40目篩濕法制粒，壓片，測定崩解時限，結果 表明，制粒粒度對崩解時間有一定影響。在制粒過程中，過40目篩顆粒太細，細粉過多，所 制得的顆粒流動性差，而過16目篩制得的顆粒較大，造成片重差異大，故本實驗選擇24目 篩制粒，20目篩整粒，結果見表8。
六、 片劑硬度選擇， 將最終優化出的處方壓制成不同硬度的分散片，同一批取3片進行硬度測試取平均 值。考察硬度對崩解時間及外觀的影響，結果見表9。
由結果可知，不同硬度的分散片對崩解時間影響較大，分散片硬度小于5kg時，硬度大 于15kg時，崩解時間延長，片劑較疏松，硬度在10-15kg時，其崩解時間較短且外觀光滑平 整，故本實驗在壓