注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體地說，涉及注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 泮托拉唑鈉（PantoprazoleSodium)，化學名稱為：5_二氟甲氧基-2-[(3,4_二甲 氧基-2-吡啶基）]-亞硫酰基-IH-苯并咪唑鈉鹽。泮托拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之 后的新一代質子栗抑制劑（PPI)，是消化性潰瘍病的一線治療藥。泮托拉唑鈉注射劑國內主 要用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍，以及由十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變、復核性胃潰 瘍等導致的上消化道出血，也可用于中、重度反流性食管炎的治療。
[0003]泮托拉唑具有亞磺酰基苯并咪唑的化學結構，它的穩定性較差，對光、熱、氧、水都 很敏感。當其供注射類制劑臨床配伍過程中被溶媒溶解后，極易被溶液中的金屬離子氧化， 加速化學結構的轉變，出現聚合和變色現象，增大臨床不良反應風險。
[0004] 為解決這一問題，制劑處方中需要加入螯合劑來絡合溶液中的金屬離子，以降低 產品臨床使用過程中金屬離子對產品的氧化作用，提高產品質量穩定性，目前常用的金屬 離子螯合劑為依地酸二鈉。
[0005]然而，依地酸二鈉在人體血液中與金屬離子的強絡合作用導致該藥物在臨床應用 中對患者存在較多安全風險，最集中體現為依地酸二鈉會導致人體血液中鈣離子濃度下 降，出現以下副作用： (1) 可以使患者下肢出現輕度浮腫。其發生原因可能與活動時靜脈和毛細血管壓的暫 時升高、毛細血管的穿透性增高以及鈉滯留等因素有關。 (2) 老年患者會導致神經系統癥狀異常，常見精神不振、注意力不易集中、反應遲鈍等， 嚴重者可發生昏厥。 (3) 骨質疏松，引起患者易骨折。
[0006]《美國FDA警告質子栗抑制劑可能引起骨折風險，藥物警戒快訊2010年第9期 (總第86期）》、《警惕質子栗抑制劑的骨折、低鎂血癥風險以及與氯吡格雷的相互作用，藥 物不良反應信息通報（第55期）》、《長期服用質子栗抑制劑需要關注的臨床問題，王小蕾、 王蔚虹，臨床藥物治療雜志，2009第7卷第4期》、《關于靜脈給藥制劑中使用依地酸二鈉有 關情況調研和分析，王光敏，國家食品藥品監督管理局藥品評審中心，20040331》、《美國FDA 對依地酸二鈉的安全性通告：PublicHealthAdvisory:EdetateDisodium(marketedas Endrateandgenericproducts)》等文獻中均對質子栗抑制劑以及處方中依地酸二鈉對人 體鈣離子的影響做出負面報道。此外，當注射劑中依地酸二鈉含量較高，靜注過快時，可導 致人體因血鈣離子濃度劇降導致患者產生低鈣血癥，輕者抽搐，重者死亡。
[0007] 實際使用中，泮托拉唑鈉被制備成腸溶片和腸溶膠囊、注射針劑使用，和泮托拉唑 鈉凍干粉針劑的文獻如下：
[0008]在中國專利《泮托拉唑鈉凍干制劑和泮托拉唑鈉注射劑》（公開號CN1476335A，公 開日2004年2月18日）中披露了將"泮托拉唑鈉、乙二胺四乙酸以及氫氧化鈉和/或碳酸 鈉的水溶液冷凍干燥"制成凍干制劑；這一技術方案中使用到了乙二胺四乙酸，乙二胺四乙 酸在臨床應用過程中有強大的金屬離子絡合能力，易導致體內鈣離子流失，產生患者血液 缺鈣不良反應，同時乙二胺四乙酸自身據FDA報道存在嚴重安全性因素，臨床應用安全性 風險加大，美國FDA已禁止臨床應用。
[0009] 在中國專利《泮托拉唑鈉凍干粉針劑及制備方法》（公開號CN1235018A，公開日 1999年11月17日）中披露了一種制備泮托拉唑鈉凍干粉針劑的方法，其處方是由泮托拉 唑鈉（1份）、凍干支持劑（1-5份）、金屬離子組合劑（0. 05-2份）和pH調節劑組成的。這 一技術方案所用的凍干支持劑和金屬離子絡合劑比例比較大，臨床應用中存在因輔料引起 的嚴重血管刺激副作用以及血液中鈣離子絡合反應。
[0010]CN101011397公開了一種泮托拉唑鈉凍干粉針劑及其制備方法，所述的泮托拉唑 鈉凍干粉針劑，pH值為9. 5~11. 5,其配方包括下述重量份數比的組分：泮托拉唑鈉1份， 支持劑〇. 5~1份，弱酸強堿鹽0~0. 06份，無機鹽適量。這一技術方案由于未使用金屬 離子絡合劑，產品在臨床配伍使用過程中容易與溶劑產生聚合降解，配伍后溶液顏色變色， 影響患者臨床療效。
[0011]CN102743351B公開了一種泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制備方法，使用泮托拉 唑鈉1份，檸檬酸鈉〇. 01-0. 1重量份，這一技術方案使用輔料單一，且輔料用量受原料PH 值影響，批次間不均一，凍干后出現產品批次間性狀變化差異大，收率不穩定現象。同時在 配制過程中原料為調節PH值前加入，增加了泮托拉唑鈉在水溶液狀態下的水解風險，不利 于大批量規模化生產。
[0012] CN1250292C(公開日2006年4月12日）公開了泮托拉唑凍干制劑和泮托拉唑鈉 注射劑的制備方法，泮托拉唑鈉、其鹽、泮托拉唑溶劑物或其鹽；乙二胺四乙酸和/或其適 當的鹽；以及氫氧化鈉或碳酸鈉的水溶液冷凍干燥。其中，乙二胺四乙酸和/或其適當的鹽 占泮托拉唑鈉的比例0. 05 %~25 %，泮托拉唑鈉注射劑溶劑為5 %葡萄糖水溶液。這一技 術方案中乙二胺四乙酸和/或其適當的鹽占泮托拉唑鈉的比例高，且臨床配伍時使用5% 葡萄糖水溶液，易導致配伍后藥液PH值偏低發生變色，導致血管刺激副作用以及血液中鈣 離子絡合反應。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合 物及其制備方法，解決現有技術容易導致產品臨床配伍后變色以及臨床使用中血管刺激副 作用以及血液鈣離子絡合問題，同時解決了產品批量放大生產時性狀均一性不好，收率偏 低問題，產品的有效期得到顯著的延長。 本發明的目的是提供一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物。 本發明的另一個目的是提供注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物的制備方法。 具體地說，在本發明的實施方案中，本發明提供了一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組 合物，它由下列重量份的組份配比制成： 泮托拉唑鈉1份，賦形劑0. 5~I. 1份，依地酸鈣鈉0. 01~0. 04份，針用活性炭占配 制總體積〇. 01 % -1 %，辛酸鈉〇. 1-0. 3份。 在本發明優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物， 其中，所述賦形劑為甘氨酸或谷氨酸，優選為谷氨酸。 在本發明更優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合 物，它由下列重量份數的原料制成： 泮托拉唑鈉1份，谷氨酸0. 5-0. 7份，依地酸鈣鈉0. 02-0. 03份，針用活性炭占配制總 體積0. 02%，辛酸鈉0. 15-0. 25份。 在本發明特別優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合 物，它由下列重量份數的原料制成： 泮托拉唑鈉1份，谷氨酸0. 7份，依地酸鈣鈉0. 02份，針用活性炭占配制總體積 0.02%，辛酸鈉0.25份。 在本發明特別優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合 物，它由下列重量份數的原料制成： 泮托拉唑鈉1份，谷氨酸0. 6份，依地酸鈣鈉0. 03份，針用活性炭占配制總體積 0.02%，辛酸鈉0.25份。 在本發明特別優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合 物，它由下列重量份數的原料制成： 泮托拉唑鈉1份，谷氨酸0. 5份，依地酸鈣鈉0. 025份，針用活性炭占配制總體積 0.02%，辛酸鈉0.25份。 在本發明優選的實施方案中，本發明提供的一種注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物， 其中，所述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物是封裝于3ml或5ml瓶的中性硼硅玻璃管制 瓶，并且殘氧量控制在1體積％ -3體積％。
[0014] 本發明提供的注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物，其中，金屬絡合劑為依地酸鈣 鈉，本發明選擇依地酸鈣鈉作為金屬離子絡合劑，具有如下優點：既能有效防范臨床使用過 程中產品配伍后可能存在的重金屬離子，同時，因其含有鈣離子，又能防止用藥過程患者體 內鈣離子被絡合。
[0015] 依地酸鈣鈉的用量在選擇時綜合考慮2個方面的要求，第一是能夠起到足夠的pH 緩沖作用，保證產品在臨床使用過程中的產品穩定性；第二是有足夠的金屬絡合能力，產品 溶解后各項指標優良。經過模擬臨床使用過程中產品的實際使用方法，在加入依地酸鈣鈉 后能夠起到很好的緩沖作用，產品使用0. 9%氯化鈉溶液溶解后pH控制在10. 0以上，同時 在本發明工藝條件下，產品與輸液器相容性實驗結果良好，各項檢測指標也可達到最佳。
[0016] 本發明提供的優選原料配比制備得的注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物及其制 備方法。最顯著的有益效果在于，同類產品在配制時都是先將原料溶解，然后再添加pH調 節劑，而泮托拉唑鈉自身的理化特性決定了其在酸性溶液環境中容易發生降解反應，導致 產品主藥成分下降，所以該產品不適宜在酸性條件下溶解，同時，本發明增加穩定劑辛酸鈉 和骨架劑谷氨酸，不僅可以起到穩定產品PH值作用，而且在臨床應用中可以起到一定黏膜 保護作用。
[0017] 另一方面，辛酸鈉作為穩定劑，能夠起到比較好的pH緩沖作用，提高藥物在臨床 使用時的穩定性。
[0018] 由于本產品為消化道抑制潰瘍和出血的主要產品，臨床對產品使用過程中穩定性 關注度極高，以本發明工藝所制備的產品，因配制過程使用了注射級原料藥以及活化級別 針用活性炭，制劑穩定性考察數據明顯優于市售同類產品，能夠做到36個月產品各項指標 穩定，且有關物質、不溶性微粒等檢測數據遠低于《中國藥典2010版》國家藥品標準，同時 較國內其他廠家產品效期長，國內同類產品的效期絕大多數為2年。
[0019] 本發明實驗結果表明，泮托拉唑鈉與支持劑的比例直接決定了凍干粉針的外觀、 復溶性等性質。實驗研究表明當泮托拉唑鈉1重量份，支持劑0. 7重量份時，凍干粉針可以 達到外觀疏松、結實圓潤的效果，產品澄明度，溶解時間，復溶性均符合相關標準要求。本發 明支持劑用量較其他發明有所減少，是為了減少臨床應用時輔料帶來的血管刺激性反應， 同時使用了辛酸鈉作為PH值調節，有一定骨架作用，更保證了臨床應用的順應性。
[0020] 本發明提供了上述注射用泮托拉唑鈉凍干藥物組合物的制備方法：
[0021] (1)用注射用水溶解賦形劑，攪拌溶解，用注射用水溶解依地酸鈣鈉，并將二者混 合。配制10%的辛酸鈉溶液；
[0022] (2)對⑴中混合溶液加入配制藥液總體積比例0? 02%的針用活性炭（活化級 別）；
[0023] (3)加入注射用水，并加入辛酸鈉溶液（10g/ml)使溶液調節pH值為12 ;
[0024] (4)加入處方量的泮托拉唑鈉，最后定容至配制藥液全量；
[0025] (5)將步驟⑷得到的溶液按照含量計算得到的裝量在充氮氣（1% -3% )保護下 灌裝至3ml或5ml中性硼硅管制注射劑瓶中，