吸入器的制造方法
【專利說明】吸入器
[0001]本發明涉及一種吸入器。特別地，本發明涉及一種出口構造的新型設計，其設計用于產生來自加壓組合物的存儲器的特定顆粒大小分布。
[0002]本發明已主要設計為仿真香煙的研制，例如WO 2011/015825中所公開的那種。然而，它在其它類型的吸入器中具有廣泛應用，例如通常用于哮喘吸入器的這種類型的定量霧化吸入器(MDI:a metered dose inhaler)。
[0003]當作用部位是肺部本身或者用于將藥物快速輸送至大腦時，噴霧是將藥物輸送至患者的頗具吸引力的手段。由于滲透進入肺部的深度隨著顆粒大小的減小而增大，噴霧的顆粒大小是在控制輸送吸入的組合物時的重要參數。它在確定噴霧在呼吸系統中的沉積簡況方面扮演著重要的角色。公知的是，較大顆粒(> ΙΟμπι)沉積在口腔和上胸段區域中，而較小顆粒(< 10 μπι)具有從上胸段穿過直達肺泡區域的沉積分布。細小的微滴(0.1 μπι
<Dm < I μm)具有1-51 μπι之間的良好的肺泡沉積。超細小微滴(< 0.1 μπι)對于肺泡沉積而言是最理想的，藥物分子能夠從此處被有效地吸收到循環系統中，但是當前這在便攜式設備中不能可行地生成。能夠利用這種沉積分布來實現藥物、蛋白質、疫苗、或者在仿真香煙設備的情形中尼古丁的有效傳輸。公知的是，對于大多數主流香煙而言，香煙煙霧的D50(中間質量直徑，或以質量計的平均顆粒大小)為0.3-0.5 μπι。作為成功的香煙替代品，理想的是，仿真香煙能夠再生成這種顆粒大小。
[0004]WO 2004/022242公開了一種噴霧生成設備，其中生成的微滴大小處于0.5至2.5 μ m之間。微滴大小優選地通過增大蒸汽的流出速率來控制，當制劑液體源流經毛細管尺寸的流路時通過加熱制劑液體源而產生蒸汽。在流出之后，蒸汽與空氣混合以產生噴霧。
[0005]US 5，957，124公開了用于生成顆粒大小范圍為從0.5至12 μπι的噴霧的設備、包裝和方法。該設備包括容納藥物制劑的可折疊存儲器，當被制動時，它驅使制劑通過孔徑為0.25至6 μπι的膜。對齊該膜以使將制劑從存儲器驅使進入患者吸入空氣所經過的通道。來自空氣(其可加熱或不加熱)的足夠的能量施加至制劑，以引起顆粒大小減小。將微處理器并入該設備，以獲得吸入體積和流速的實時測量，用于確定驅使制劑通過孔的起始點。
[0006]WO 2008/151796教導了一種吸入器，其產生平均顆粒大小為2-5 μπι的噴霧。此夕卜，主要目的是設計一種吸入器，具有至少60000Pa1/2s/m3的流阻，其轉化為與相似類型的流出設備相比時高得多的吸阻。
[0007]US 7，293，559公開了一種通過使用聚集漏斗來生成噴霧的設備，以利用第二液流聚集液體源，產生流出設備時2 μπι的平均顆粒大小。
[0008]WO 2011/015825，我們自己的早期申請，公開了一種由非計量式呼吸啟動閥組成的吸入器，包括從存儲器(包含制劑)延伸至出口端的可變形管形式的流路。它公開了一種夾持構件，當沒有吸力施加時其夾緊可變形管，而導致流動堵塞。當施加吸力時釋放該夾緊以形成開口，以提供從存儲器到出口的連續流動。然而，該公開涉及流量控制并參考利用這種設計生成的顆粒大小。
[0009]根據本發明，提供了一種吸入器，其包括:可吸入組合物的存儲器；出口閥，其用于控制組合物從存儲器的流動；閥出口孔，其具有當完全打開時在開口方向上測量的最大尺寸h;膨脹室，其在閥的下游，具有沿膨脹室的中間測得的直徑D和長度L ;以及排出孔，其在膨脹室下游端處，該孔具有長度I和直徑d ;其中:
[0010]0.1 < h/d < 1.0
[0011]0.05 < h/D < 0.25
[0012]I < D/d <10
[0013]5 < L/D < 15
[0014]0.1 < 1/d < 5o
[0015]這種布置能夠輸送具有0.5 μ m的D50的顆粒大小分布，并因而能夠產生在香煙煙霧中發現的這種類型的小顆粒大小分布。然而，本發明僅簡單地通過現存組件幾何尺寸的仔細選擇而實現這些。正如現有技術一樣，它不需要任何附加特征，例如擋板或熱量輸入。由于它避免了降解和與廢氣風險相關的問題，所以避免加熱組合物是有益的。
[0016]上面引用的各個參數的組合是已經在確定用于產生最佳顆粒大小的關鍵的幾何關系所需要的許多次試驗后達到的一個。所有五個參數是互相關的。然而，廣義地講，這些參數的效果如下。
[0017]比率h/d在促進湍流方面是重要的。通過排出孔(它的直徑等于或大于閥出口高度)，確保了氣泡分散的同質模式，這對于微滴大小減小和噴霧(spray)而非噴射(jet)的形成是有利的。
[0018]優選地，h/d為0.2至0.9之間，并且更優選地大體為0.5。
[0019]比率h/D在確保當它流經閥出口孔時存在足夠體積用于制劑擴張方面是重要的。如果膨脹室的直徑太大，則流動就會是層流式，進而阻止有效的顆粒破裂。優選地，h/D為0.05至0.25之間，并且更優選地為0.10至0.15之間。
[0020]比率D/d在維持流出設備的小微滴大小方面具有重要的作用，這是因為確保仍有足夠的體積用于混合而避免顯著的死區。優選地，D/d為2至7之間，并且更優選地為3至5之間。
[0021]比率L/D影響膨脹室內的流態。在所要求保護的范圍內為制劑提供足夠的體積，以蒸發、再循環和形成有效尺寸的氣泡，從而在出口孔的出口處提供小的、均勻尺寸的微滴。優選地，比率L/D為6至13之間，并且更優選地為7至10之間。
[0022]直徑D指定為在膨脹室的中點處測量。這是因為優選地是，膨脹室從閥出口孔至排出孔以0°至30°之間的坡口角度漸縮，優選地為9°至10°之間，并且更優選地大體為2°。這一漸縮防止在膨脹室內形成死區，并促進良好混合系統，這對于獲得均勻噴霧是有用的。
[0023]比率Ι/d在湍流出口噴霧的制備方面是重要的。通過最優化其比值，微滴大小能夠減小或增大。優選地，Ι/d為I至4之間，并且更優選地為2至3之間。
[0024]優選地，0.Ο??πιπι < h < I謹，并且更優選地，0.05謹< h < 0.6謹。優選地，0.1 5mm
<d < 0.25mm。優選地，0.6mm < D < 0.12mm。優選地，7.0mm < L < 7.8mm。優選地，0.40mm
<I < 0.5mm。
[0025]例如，出口閥可以是滑動閘門閥構件，其打開至所需的范圍。然而，優選地，出口閥是夾緊閥，其中閥元件夾緊可變形管，該出口閥具有表示夾緊點處的最大開口高度的出口孔大小。它優選為呼吸操作閥。
[0026]優選地，可變形管還提供膨脹室和排出孔。這允許射出噴霧的微滴外形完全由單個組件的尺寸來限定。這在將吸入器調諧至所需的顆粒大小方面極其有用，并且在產生提供顆粒輪廓范圍的吸入器方面也極其有用，同時僅需要改變單個組件從而實現這些不同尺寸。
[0027]優選地，吸入器被構造為使得出口處的噴霧的雷諾數為1000至4000之間，并且優選為1500至3000之間。
[0028]吸入器可以是MDI，但是優選為仿真香煙。優選地，可吸入組合物包括尼古丁和推進劑(propellant)。
[0029]為了使組合物和出口孔的下游的吸入器之間的碰撞最小化，出口孔優選地靠近吸入器的出口端(優選為1mm以內，更優選為5mm以內，并且最優選為3mm以內)。基于同樣的原因，優選地存在外展式流路，其具有從閥出口孔至出口端的至少10°的角度。
[0030]現將參照附圖來描述根據本發明的吸入器的示例，其中:
[0031]圖1和圖2分別是現有技術吸入器在關閉和打開構造的橫截面視圖；
[0032]圖3是示出根據本發明的出口閥的幾何尺寸的橫截面；以及
[0033]圖4是示出根據本發明的吸入器的出口端的橫截面。
[0034]本發明主要目的在于，用于我們仿真香煙的現有呼吸操作閥的改造。仿真香煙的基本設計在圖1和2中示出，其取自WO 2011/015825。
[0035]該設備具有由主底架2和封閉元件3制成的外殼1，如圖1中所示。它由標簽4保持就位。在外殼內，具有容納可吸入組合物的存儲器5。
[0036]呼吸致動閥7位于出口端8和存儲器5之間。呼吸致動閥布置為使得當使用者在出口端8上抽吸時，呼吸致動閥7打開，以允許可吸入組合物從存儲器5吸入。