一種含有質子泵抑制劑的片劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥制劑技術領域，具體涉及一種含有質子栗抑制劑的片劑的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 口服緩控釋制劑由于其獨特的優點，在藥劑學領域的地位日益突出。多單元的口 服緩控釋制劑是今年來發展起來的一種新型藥物制劑技術。因為其能夠有效避免因局部藥 物濃度過高對吸收部位粘膜的刺激性，降低毒副作用，改善藥物吸收，提高生物利用度；保 證用藥的安全性避免劑量突釋；降低因進食和胃排空等引起的個體內和個體間的差異。
[0003] 多單元的口服控釋制劑可使活性物質能夠被完整的傳送到可以迅速吸收的胃腸 道部位，保護藥物免遭胃酸的破壞。
[0004] 在現有技術中公開了多種類型的多單元劑型的控釋制劑，其制備工藝采用微丸壓 片技術。但將包有控釋衣膜的小丸壓制成片劑時出現各種問題。如功能性保護衣在受壓后 破碎，導致其被滲透的胃腸液破壞。另外，微丸圓整度高、流動性過剩，在壓片過程中易出現 物料分層造成產品含量均勻性問題。
[0005] 專利文獻CN95190819. 7公開了含有質子栗抑制劑的多單元藥物制劑。該制劑通 過空白丸芯底噴包衣技術或擠出滾圓制得載藥丸芯，底噴包衣得到控釋微丸，再與壓片輔 料或空白顆粒混合壓片。底噴包衣技術制得的控釋微丸圓整度高，簡單的與微晶纖維素混 合后，將出現含量均勻度問題。擠出滾圓法中采用塑性材料微晶纖維素來改善微丸的韌性， 但擠出滾圓工藝復雜，影響因素繁多，有用小丸的收率很低，特別是所制備的微丸粒徑分布 會對產品質量產生重大影響，不利于商業化大生產的質量控制。此外，通過空白顆粒來保護 微丸在壓片過程中不被壓碎。由于有些因素需要依賴經驗判斷，因此可能造成產品質量不 穩定，批次間差異大等。
[0006] 因此，有必要開發能夠克服上述現有技術缺陷的、制造工藝簡單、成本低、產品質 量符合要求且穩定的壓片方法及相應處方。
【發明內容】
[0007] 針對以上現有技術的不足，本發明的目的是提供一種含有質子栗抑制劑的片劑的 制備方法。本發明人在實驗中意外地發現，對于質子栗抑制劑，通過本發明的制備方法直接 壓片得到的片劑，完全可以改善現有技術片劑的缺陷；采用本發明制備方法制得的片劑能 夠穩定釋放活性成分，完整的傳送到吸收部位；不僅顯著降低生產成本，而且能改善藥物生 物利用度以及穩定性，并且克服控釋微丸圓整性過剩的直接壓片法制備所存在的含量均勻 度差的問題，使片劑質量更有保證。
[0008] 為實現上述發明目的，本發明提供的含有質子栗抑制劑的片劑的制備方法，其中， 所述片劑由以下質量百分比的組分通過直接壓片法制備得到：
[0009] 控釋微丸 25%~40% 稀釋劑 58%~70% 崩解劑 1%~5% 潤滑劑 0.1%~1%
[0010] 所述制備方法包括以下步驟：
[0011] (1)將質子栗抑制劑包裹在空白丸芯的表面制備載藥丸芯；其中，所述質子栗抑 制劑和空白丸芯的質量比為0.4~1:1 ;
[0012] (2)給上述載藥丸芯包隔離衣制備隔離小丸；所述隔離衣的重量為所述載藥丸芯 重量的40%~60% ;
[0013] (3)給上述隔離小丸包腸溶衣制備控釋微丸；所述腸溶衣的重量為所述隔離小丸 重量的55%~75% ;
[0014] (4)將所述控釋微丸、稀釋劑、崩解劑和潤滑劑混合、過篩得到物料；
[0015] (5)將上述物料直接壓片，即得所述片劑；
[0016] 所述步驟（4)中，所述混合是先將粒徑較小的稀釋劑與控釋微丸混合；再將該混 合物和粒徑較大的稀釋劑混合；所述粒徑較小的稀釋劑和粒徑較大的稀釋劑選自纖維素類 的一種或幾種。
[0017] 優選地，所述步驟（4)中，所述混合具體為：
[0018] 將所述控釋微丸、粒徑較小的稀釋劑和崩解劑混合、過篩得到混合物，再將該混合 物、粒徑較大的稀釋劑混合，然后與過篩后的潤滑劑混合得到物料；或者，
[0019] 將所述控釋微丸和粒徑較小的稀釋劑混合、過篩得到混合物，再將該混合物、粒徑 較大的稀釋劑和崩解劑混合，然后與過篩后的潤滑劑混合得到物料。
[0020] 優選地，所述粒徑較小的稀釋劑和粒徑較大的稀釋劑均為微晶纖維素（優選可以 直接壓片型的）。
[0021] 更優選地，所述粒徑較小的稀釋劑為微晶纖維素PH101 ;所述粒徑較大的稀釋劑 為微晶纖維素PH200。
[0022] 進一步優選地，所述微晶纖維素PH101的粒徑為30~50ym;所述微晶纖維素 PH200的粒徑為180~200ym。
[0023] 優選地，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質量比為1:0. 4~4。
[0024] 更優選地，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質量比為1:0. 5~3。
[0025] 在一個實施方案中，所述微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH200的質量比為1:2。
[0026] 其中，所述"粒徑較小的稀釋劑"以所選用的所有稀釋劑進行比較而言，但不影響 處方適宜的流動性為準。
[0027] 優選地，所述"粒徑較小的稀釋劑與控釋微丸混合"中，混合時間為5~20分鐘， 混合速度為5~30轉/分鐘。優選地，混合時間為10~15分鐘，混合速度為10~25轉 /分鐘。在本發明的一個實施方案中，混合時間為10分鐘，混合速度為10轉/分鐘。
[0028] 優選地，所述"將該混合物和粒徑較大的稀釋劑混合"中，混合時間為5~20分鐘， 混合速度為5~30轉/分鐘。優選地，混合時間為10~15分鐘，混合速度為10~25轉 /分鐘。在本發明的一個實施方案中，混合時間為15分鐘，混合速度為10轉/分鐘。
[0029] 本發明選用粒徑不同的稀釋劑，目的是通過粒徑較小的稀釋劑（例如微晶纖維素 PH101)將控釋微丸包裹起來，再與其他輔料進行混合，保證片劑的含量及含量均勻度。
[0030] 所述步驟⑷中，過篩使用的篩網大小能夠將所述控釋微丸順利過篩即可；優選 地，使用大于所述控釋微丸的粒徑尺寸的篩網；在本發明的一個實施方案中，使用略大于所 述控釋微丸粒徑尺寸的篩網。
[0031] 所述混合可以是將物料加入到混合器中進行混合。
[0032] 優選地，所述潤滑劑為預先過篩的，所述篩網一般為16~30目，優選為16~25 目，更優選為20目。
[0033] 優選地，所述步驟（5)中，適當調節壓片壓力，使壓制的片劑脆碎度合格，保證產 品在運輸過程中不出現裂片問題。
[0034] 所述空白丸芯為本技術領域公知，可以采用如蔗糖丸芯、蔗糖淀粉丸芯、乳糖丸芯 等，優選為蔗糖丸芯。
[0035] 所述空白丸芯的粒徑為0? 20~0? 36mm，優選為0? 212~0? 355mm。
[0036] 優選地，所述質子栗抑制劑和空白丸芯的質量比為0.8~1:1 ;更優選為1:1。
[0037] 優選地，步驟（1)中，所述包裹是將質子栗抑制劑溶于或混懸于粘合劑溶液中配 成溶液或混懸液，通過底噴包衣法包裹在空白丸芯上；所述粘合劑為羥丙甲纖維素（優選 為羥丙甲纖維素E5)。所述粘合劑溶液為水溶液，其濃度優選為5% (W/V)。
[0038] 對于多單元的制劑，若采用直接壓片法，可能出現難以克服的片劑含量均勻度問 題。本發明通過選擇具有適宜的流動性的物料，以及合適的混合方式來保證粉末直接壓片 法制備的片劑的含量均勻度。
[0039] 術語"適宜的流動性"一般指粉體混合物能迅速且均勻地流動，從而能均勻地充填 于沖模中。
[0040] 具體而言，本發明具有適宜的流動性的物料具有如上所述的組成和配方。
[0041] 術語"合適的混合方式" 一般指所用的混合方式能夠使制得片劑的含量均勻度符 合要求或達到更高的水平。
[0042] 對于本發明的片劑，為了防止控釋微丸流動性過剩，采用分步混合方法，即用粒徑 較小的微晶纖維素將控釋微丸包裹起來，從而避免控釋微丸不均勻分布而影響含量均勻 度。另外，粒徑較大的微晶纖維素在壓片時承受一定的壓力，從而保證控釋微丸不被壓碎， 以此來提高控釋微丸的抗壓能力和好的穩定性。
[0043] 本發明也通過在混合過程中，采用過篩方法，將預混合的物料進行過篩，防止細粉 粘結，使得控釋微丸更好的分散，壓制片的含量均勻度好。
[0044] 本發明的片劑中的活性成分為質子栗抑制劑，其主要用于治療與胃酸有關的消化 系統紊亂性疾病，例如已知命名的蘭索拉唑、泮托帕唑、奧美拉唑或埃索美拉唑等。但是由 于結構中亞砜基的存在，在酸性介質中極其敏感，易被酸性化合物催化快速降解。
[0045] 為了隔離活性成分與酸性的腸溶衣材料發生反應，影響穩定性，同時提高控釋微 丸的韌性，保證產品有很好的耐酸能力，本發明對載藥丸芯包裹腸溶衣（控釋衣膜層）前進 行包隔離衣的步驟。
[0046] 所述隔離衣的材料為包衣材料/粘合劑以及任選的抗粘劑。所述隔離衣的材料并 無限制，可以是本領域中的常用包衣材料，如低粘度的羥丙甲纖維素、聚維酮、羥丙基纖維 素、乙基纖維素等中的一種或幾種。同時還可以添加常用的抗粘劑，如滑石粉、硬脂酸