一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物 顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 西地那非是一種有效治療客觀和主觀原因引起的陰莖勃起功能障礙病癥的藥 物，1997年3月經FDA批準作為處方藥在美國上市，西地那非是高度選擇性磷酸二酯酶 5 (PDE5)抑制劑，TOE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內 臟平滑肌、骨骼肌)表達低下。西地那非通過選擇性抑制TOE5,增強一氧化氮（NO)-cGMP途 徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌松弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自 然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。
[0003] 枸櫞酸西地那非吸濕性強，常態下易吸濕而變質，因此含水量的高低對藥物的穩 定性影響較大，需要嚴格控制產品質量，給制劑的制備帶來了較大困難。因此，有必要提供 一種性能改善的枸櫞酸西地那非化合物。
[0004] 本發明人從枸櫞酸西地那非固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制 備出了一種枸櫞酸西地那非晶體化合物，經過試驗驚喜地發現，該新晶型結構的化合物具 有改善的吸濕性，穩定性好，雜質含量低，該枸櫞酸西地那非新晶型化合物制備的顆粒劑穩 定性好，水分及雜質含量低，生物利用度高，提高了臨床應用的安全性。
【發明內容】
[0005] 本發明的發明目的在于提供一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆 粒劑。
[0006] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療泌尿外科疾病的枸櫞酸西地那非組合物顆粒劑，所述的組合物顆粒劑由枸櫞 酸西地那非、山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、阿斯巴甜、95%乙醇制成；所述的枸櫞 酸西地那非為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 作為優選，以重量份計，所述的組合物顆粒劑由10重量份的枸櫞酸西地那非、 17. 5-17. 9重量份的山梨醇、3. 3-3. 4重量份的交聯羧甲基纖維素鈉、7-9重量份的碳酸鎂、 0. 5-0. 7重量份的阿斯巴甜、14-16重量份的95%乙醇制成。
[0008] 作為優選，以重量份計，所述的組合物顆粒劑由10重量份的枸櫞酸西地那非、 17. 7重量份的山梨醇、3. 35重量份的交聯羧甲基纖維素鈉、8重量份的碳酸鎂、0. 6重量份 的阿斯巴甜、15重量份的95%乙醇制成。
[0009] 作為優選，所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：將枸櫞酸西地那非過篩1〇〇目，碳酸鎂過篩80目； (2) 稱量：根據處方進行稱量； (3) 制粒：將枸櫞酸西地那非、山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、阿斯巴甜加到濕 法混合制粒機中，干混10分鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機濕混切割，選擇18目制 粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設置溫度60-65°C，干 燥總時間為3-4小時，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間 5分鐘； (6) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0010] 作為優選，本發明組合物中的枸櫞酸西地那非晶體的制備方法包括以下步驟： 將枸櫞酸西地那非溶于35°C的體積為枸櫞酸西地那非重量的10倍的甲醇和乙腈的混 合溶劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為枸櫞酸西地那非重量的 6倍的己烷、丙醇的混合溶劑，己烷、丙醇的體積比為4. 5:1，在2小時內將溫度降到0°C，在 〇°C保持3小時，然后，再進一步降溫至-5°C，然后，在_5°C放置3小時，析出晶體，即得到枸 櫞酸西地那非晶體。
[0011] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的枸櫞酸西地那非 新晶型，該枸櫞酸西地那非晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的 特有性質，經試驗發現，該新晶型結構的化合物具有改善的吸濕性，穩定性好，雜質含量低， 該枸櫞酸西地那非新晶型化合物制備的顆粒劑穩定性好，水分及雜質含量低，生物利用度 尚，提尚了臨床應用的安全性。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發明實施例1制備的枸櫞酸西地那非晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0014] 實施例1:枸櫞酸西地那非晶體的制備 將枸櫞酸西地那非溶于35°C的體積為枸櫞酸西地那非重量的10倍的甲醇和乙腈的混 合溶劑中，甲醇和乙腈的體積比為3:1，溶解完成之后，加入體積為枸櫞酸西地那非重量的 6倍的己烷、丙醇的混合溶劑，己烷、丙醇的體積比為4. 5:1，在2小時內將溫度降到0°C，在 〇°C保持3小時，然后，再進一步降溫至-5°C，然后，在_5°C放置3小時，析出晶體，即得到枸 櫞酸西地那非晶體。
[0015] 制備得到的枸櫞酸西地那非晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖 如圖1所示。
[0016] 實施例2:枸櫞酸西地那非顆粒劑的制備 處方：1〇重量份的實施例1制得的枸櫞酸西地那非晶型化合物、17. 5重量份的山梨醇、 3. 3重量份的交聯羧甲基纖維素鈉、7重量份的碳酸鎂、0. 5重量份的阿斯巴甜、14重量份的 95%乙醇。
[0017]制備方法： (1) 原輔料處理：將枸櫞酸西地那非過篩1〇〇目，碳酸鎂過篩80目； (2) 稱量：根據處方進行稱量； (3) 制粒：將枸櫞酸西地那非、山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、阿斯巴甜加到濕 法混合制粒機中，干混10分鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制粒機濕混切割，選擇18目制 粒制軟材； (4) 干燥過篩：將制粒所得的濕顆粒均勻分攤在烘箱的烘盤上，設置溫度60-65°C，干 燥總時間為3-4小時，干燥后將物料過篩16-30目； (5) 混合：將過篩后顆粒投入三維運動混合機，設置預混合速度15轉/分鐘、混合時間 5分鐘； (6) 包裝：根據總混所得物料含量計算理論裝量范圍后進行分裝。
[0018] 實施例3:枸櫞酸西地那非顆粒劑的制備 處方：1〇重量份的實施例1制得的枸櫞酸西地那非晶型化合物、17. 7重量份的山梨醇、 3. 35重量份的交聯羧甲基纖維素鈉、8重量份的碳酸鎂、0. 6重量份的阿斯巴甜、15重量份 的95%乙醇。
[0019]制備方法： (1) 原輔料處理：將枸櫞酸西地那非過篩1〇〇目，碳酸鎂過篩80目； (2) 稱量：根據處方進行稱量； (3) 制粒：將枸櫞酸西地那非、山梨醇、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、阿斯巴甜加到濕 法混合制粒機中，干混10分鐘，將95%乙醇加入到濕法混合制