一種治療缺血性腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物干混懸劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療缺血性腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾 組合物干混懸劑。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudilhydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學合作開發的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RH0激酶抑制劑和新型細胞內Ca2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改 善腦組織微循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未 提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0004] 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物 的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。
[0005] 本發明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不 同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩 定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的干混懸劑，穩定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種治療缺血性腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組 合物干混懸劑。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療缺血性腦血管疾病的藥物鹽酸法舒地爾組合物干混懸劑，所述的 組合物干混懸劑由鹽酸法舒地爾、甘露醇、微晶纖維素、硫酸鈣、黃原膠、羥丙甲纖維素、甜 菊素、95%乙醇制成；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。
[0008] 本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物干混懸劑由1-4重量份 的鹽酸法舒地爾、28-30重量份的甘露醇、11-13重量份的微晶纖維素、4. 2-4. 4重量份的硫 酸鈣、0. 6-0. 8重量份的黃原膠、0. 6-0. 7重量份的羥丙甲纖維素、0. 2-0. 4重量份的甜菊 素、9_10重量份的95%乙醇制成。
[0009] 本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述組合物干混懸劑由3重量份的 鹽酸法舒地爾、29重量份的甘露醇、12重量份的微晶纖維素、4. 3重量份的硫酸鈣、0. 7重量 份的黃原膠、0. 65重量份的羥丙甲纖維素、0. 3重量份的甜菊素、9. 5重量份的95%乙醇制 成。
[0010] 本發明的第三優選技術方案為：所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步 驟： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將原料鹽酸法舒地爾粉碎過目100篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、甘露醇和處方量的微晶纖維素、硫酸鈣、黃原 膠、羥丙甲纖維素、甜菊素加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入潤濕劑 95%乙醇，濕混200-240秒制軟材，18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥整粒：設置沸騰干燥機進風溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，將干燥后顆粒加 入到搖擺式顆粒機中18目整粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到三維運動混合機中，設置電機運轉頻率200r/min， 開啟混合機混合5分鐘； 7 )用顆粒包裝機進行包裝，裝量差異控制符合內控標準。
[0011] 本發明的第四優選技術方案為：所述的鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下 步驟： (1) 取鹽酸法舒地爾原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸法舒地爾的 質量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解，調節pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內的壓強控制在2.OMpa并攪拌的條件 下滴加2°C的45%的異丙醇水溶液，攪拌轉速控制在35rmp，異丙醇水溶液的體積用量為去 離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得鹽酸法舒地爾晶體。
[0012] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0013] 現有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0014] 本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體 化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩定性好，不易吸濕，雜質含量低，為 制劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑，穩定性 好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發明實施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0017] 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 (1) 取鹽酸法舒地爾原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸法舒地爾的 質量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解，調節pH至6-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內的壓強控制在2.OMpa并攪拌的條件 下滴加2°C的45%的異丙醇水溶液，攪拌轉速控制在35rmp，異丙醇水溶液的體積用量為去 離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，乙醚洗滌， 減壓干燥，即得鹽酸法舒地爾晶體。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0019] 實施例2:鹽酸法舒地爾干混懸劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸法舒地爾3份、甘露醇28份、微晶纖維素11份、 硫酸鈣4. 2份、黃原膠0. 6份、羥丙甲纖維素0. 6份、甜菊素0. 2份、95%乙醇9份。
[0020] 制備方法： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將原料鹽酸法舒地爾粉碎過目100篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾和甘露醇以等量遞增法混合； 4) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、甘露醇和處方量的微晶纖維素、硫酸鈣、黃原 膠、羥丙甲纖維素、甜菊素加到濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入潤濕劑 95%乙醇，濕混200-240秒制軟材，18目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 5) 干燥整粒：設置沸騰干燥機進風溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，將干燥后顆粒加 入到搖擺式顆粒機中18目整粒； 6) 總混：將整粒后的干顆粒加入到三維運動混合機中，設置電機運轉頻率200r/min， 開啟混合機混合5分鐘； 7 )用顆粒包裝機進行包裝，裝量差異控制符合內控標準。
[0021] 制符合內控標準。
[0022] 實施例3:鹽酸法舒地爾干混懸劑的制備 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸法舒地爾3份、甘露醇29份、微晶纖維素12份、 硫酸鈣4. 3份、黃原膠0. 7份、羥丙甲纖維素0. 65份、甜菊素0. 3份、95%乙醇9. 5份。
[0023] 制備方法