一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物顆粒劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物 顆粒劑。
【背景技術】
[0002] 雷尼替丁與西咪替丁一樣是目前應用最廣泛的治療潰瘍病的藥品。由英國葛蘭素 (glaxo)公司開發。1976年由英國普賴斯（price)等合成，1979年布拉德肖（bradshaw)闡 明其藥理，1980年貝斯塔（berstad)報告用于十二指腸潰瘍有效，1981年上市，在世界近百 個國家應用。我國于1985年由上海第六制藥廠生產。
[0003] 雷尼替丁為一選擇性的H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺、五肽胃泌素及食物 刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但對胃泌素及性激素的分泌無影響。作 用比西咪替丁強5~8倍，對胃及十二指腸潰瘍的療效高，具有速效和長效的特點，副作用 小而且安全。單次口服80mg后30~90分鐘，平均Cmax為165ng/ml，作用持續12小時。
[0004] 雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸劑的影響。口服生物利用度約為50%，tl/2約 為2~2. 7小時，較西咪替丁稍長。口服后12小時內能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌減 少30%。靜注lmg/kg，瞬時血濃度為3000ng/ml，維持在100ng/ml以上可達4小時；以每 小時0. 5ng/kg速度靜滴后30~60分鐘血濃度達峰值，峰濃度與劑量間呈正相關。大部 分以原形從腎排泄，腎清除率為每分7. 2ml/kg。
[0005] 鹽酸雷尼替丁極易潮解，吸濕后導致不穩定，顏色變深，含量下降，藥效下降。已上 市的鹽酸雷尼替丁的藥物制劑有膠囊、普通片劑、注射劑、泡騰顆粒、咀嚼片、泡騰片、口服 液、糖漿劑等等，其中鹽酸雷尼替丁制劑輔料種類及數量較多，一般要用到填充劑、潤滑劑、 崩解劑、黏合劑等等，而且至少要用4種輔料。越來越多的研究表明輔料本身的毒副作用、 輔料與主藥的配伍禁忌、輔料中的雜質等等都會對藥品的安全性產生影響， 因此，選擇合適的輔料和工藝，減少鹽酸雷尼替丁制劑的輔料種類和用量，提高鹽酸雷 尼替丁制劑的生物利用度和穩定性，對于保證臨床用藥的安全性有積極意義。
[0006] 本發明研制出一種鹽酸雷尼替丁新化合物，該鹽酸雷尼替丁新化合物制備的顆粒 劑不僅解決了鹽酸雷尼替丁極易潮解、吸濕、變色、穩定性差的問題，而且組分簡單，大大降 低了不良反應的發生，提高了顆粒劑的穩定性、藥效和生物利用度。
【發明內容】
[0007] 本發明的發明目的在于提供一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物顆 粒劑。
[0008] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種治療消化性潰瘍的藥物鹽酸雷尼替丁組合物顆粒劑，所述的組合物顆 粒劑由鹽酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮銅、檸檬酸、50%乙醇制成；所述的鹽酸雷尼 替丁為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0009] 本發明的第一優選技術方案為：以重量份計，所述組合物顆粒劑由1-2重量份的 鹽酸雷尼替丁、8-9重量份的葡萄糖、1. 5-1. 7重量份的聚乙烯氧化偶氮銅、0. 15-0. 25重量 份的檸檬酸、1. 5-2. 5重量份的50%乙醇制成。
[0010] 本發明的第二優選技術方案為：以重量份計，所述的組合物顆粒劑由1. 5重量份 的鹽酸雷尼替丁、8. 5重量份的葡萄糖、1. 6重量份的聚乙烯氧化偶氮銅、0. 2重量份的檸檬 酸、2重量份的50%乙醇制成。
[0011] 本發明的第三優選技術方案為：所述的組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟： (1) 原輔料處理：用粉碎機將鹽酸雷尼替丁粉碎1〇〇目； (2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； (3) 混合制粒：將處方量的鹽酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮銅、檸檬酸加入到濕 法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入處方量的潤濕劑50%乙醇，濕混150-180 秒制軟材，16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； (4) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在60°C_65°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機 中，干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干 燥至水分< 4. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； (5) 總混：將過篩后的干顆粒加入到三維混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混 合5分鐘； (6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0012] 本發明組合物中的鹽酸雷尼替丁晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取鹽酸雷尼替丁原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸雷尼替丁的 質量的7倍； (2) 攪拌至全部溶解，調節pH至7-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內的壓強控制在2. 5Mpa并攪拌的條件 下滴加6°C的丙酮，攪拌轉速控制在45rmp，丙酮的體積用量為去離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減壓 干燥，即得鹽酸雷尼替丁晶體。
[0013] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的鹽酸雷尼替丁新 晶型，該鹽酸雷尼替丁晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有 性質，經試驗發現，該鹽酸雷尼替丁新化合物制備的顆粒劑不僅解決了鹽酸雷尼替丁極易 潮解、吸濕、變色、穩定性差的問題，而且組分簡單，大大降低了不良反應的發生，提高了顆 粒劑的穩定性、藥效和生物利用度。
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0016] 實施例1:鹽酸雷尼替丁晶體的制備 (1) 取鹽酸雷尼替丁原料藥，加入去離子水中，去離子水的體積用量為鹽酸雷尼替丁的 質量的7倍； (2) 攪拌至全部溶解，調節pH至7-9 ; (3) 加入活性炭脫色，過濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內的壓強控制在2. 5Mpa并攪拌的條件 下滴加6°C的丙酮，攪拌轉速控制在45rmp，丙酮的體積用量為去離子水的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C/min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過濾，洗滌，減壓 干燥，即得鹽酸雷尼替丁晶體。
[0017] 制備得到的鹽酸雷尼替丁晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示。
[0018] 實施例2:鹽酸雷尼替丁顆粒劑的制備： 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸雷尼替丁 1. 5份、葡萄糖8份、聚乙烯氧化偶氮 銅1. 5份、檸檬酸0. 15份、50%乙醇1. 5份。
[0019] 制備方法： (1) 原輔料處理：用粉碎機將鹽酸雷尼替丁粉碎1〇〇目； (2) 稱量：根據工藝處方量稱量各原輔料； (3) 混合制粒：將處方量的鹽酸雷尼替丁、葡萄糖、聚乙烯氧化偶氮銅、檸檬酸加入到濕 法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混10分鐘，加入處方量的潤濕劑50%乙醇，濕混150-180 秒制軟材，16目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； (4) 干燥過篩：將沸騰干燥機進風溫度控制在60°C_65°C，將濕顆粒置于沸騰干燥機 中，干燥時注意檢查干燥器上下密封情況和顆粒沸騰情況并翻翻顆粒，達到均勻的干燥，干 燥至水分< 4. 0%，將干燥后顆粒用振蕩篩篩取16目-32目之間的顆粒； (5) 總混：將過篩后的干顆粒加入到三維混合機中，混合速度12r/min，開啟混合機混 合5分鐘； (6) 包裝：將顆粒加入到顆粒包裝機中包裝，控制裝量差異符合內控標準。
[0020] 實施例3:鹽酸雷尼替丁顆粒劑的制備： 處方：以重量份計，實施例1制得的鹽酸雷尼替丁 1. 5份、葡萄糖8. 5份、聚乙烯氧化偶 氮銅1. 6份、檸檬酸0. 2份、50%乙醇2份。
[0021]