一種鹽酸文拉法辛長效緩釋微丸及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑技術領域，屬于緩釋制劑技術，具體涉及一種鹽酸文拉 法辛長效緩釋微丸及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸文拉法辛（VenlafaxineHydrochloride)，化學名為（R/S)-1-[2_ (二甲 胺）-1-(4-甲氧苯基）乙基]環己烷鹽酸鹽，分子式為C17H27N02 ?HC1，結構式見式1，外觀 呈白色或類白色粉末，易溶于水，屬于5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等三種生物源性 胺類再攝取抑制劑，在藥劑中多以鹽酸鹽的形式存在，臨床上用于治療各種類型抑郁癥，包 括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛焦慮癥。
[0003]
[0004]式1鹽酸文拉法辛的結構式
[0005] 目前已上市的鹽酸文拉法辛，原研企業為愛爾蘭的惠氏公司，商品名為怡諾思，規 格為75mg和150mg，屬于硬膠囊劑，其內容物為白色至類白色球形微丸。專利97109594. 9 中提到，該緩釋膠囊采用的緩釋成膜材料為乙基纖維素，致孔劑為羥丙甲纖維素，包衣溶劑 為二氯甲烷和無水甲醇，為24小時的長效緩釋制劑。
[0006] 國產的鹽酸文拉法辛，多為緩釋片，根據CFDA提供的質量標準檢測釋放限度，發 現給藥后至多在12小時已釋放完全，不能滿足一日僅給藥一次的需求。研究表明，由于鹽 酸文拉法辛的水溶性強，加之成人的用藥量大，因此成人在服用治療量的鹽酸文拉法辛片 劑后，藥物迅速溶解，導致給藥后不久活性成分的血藥濃度就迅速升高，幾個小時后活性化 合物被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降，當給藥后約8-12小時，血藥濃度已逐漸下降 到不足以起治療作用的水平，因此需要再次給藥。此外，每天多次用藥時，最常見的副作用 就是惡心，實驗證明，服藥后的病人中，45%出現惡心，17%還伴隨嘔吐等（Pharmacist's DeskReference, 62th, 2008)〇
[0007] 綜上所述，國產的鹽酸文拉法辛，存在半衰期短（約5±2小時釋放）、病人需要頻 繁給藥（約2-3次/天）、副作用大、釋放曲線與原研不一致的技術缺陷。因此，如何延長藥 物釋放時間，降低病人的用藥次數以及不良反應，是本領域急需解決的技術難題。
[0008] 緩釋微丸制劑，相比于緩釋片，更能恒定釋放藥物，平穩維持血藥濃度，降低給藥 次數，這也是筆者考慮改進現有的鹽酸文拉法辛劑型，選擇采用緩釋微丸制劑的原因。眾所 周知，由于藥物本身的理化性質、不同的輔料、甚至制備工藝等影響因素，使得改劑型的藥 物研發也具有未知風險性，需要不斷探索、篩選處分與工藝，方能滿足藥物臨床使用時候的 安全性和有效性；作為仿制藥，更需要經過一致性評價（參照國務院發布的《國家藥品安全 "十二五"規劃》及國家食品藥品監督管理總局發布的《關于2013年度仿制藥質量一致性評 價方法研究任務的通知》），做到與原研制劑的生物等效等要求，方可成功上市，在這個過程 中尚需解決諸多技術難題。
[0009]與此同時，筆者在研制本發明所針對的制劑產品時，也詳細檢索了現有文獻及專 利，發現關于緩釋微丸制劑主要包括如下幾篇專利，并分析其利弊，各有各的不足之處，詳 述見下。
[0010] 申請號為200480033032. 6的中國發明專利，涉及一種鹽酸文拉法辛小丸，包含最 多80%重量的主藥，以及10-60%重量的氯化鈉和/或氯化鉀、10-60%重量的微晶纖維素， 和任選其它藥學可接受的賦形劑和/或制粒促進添加劑。該技術方案的不足之處在于：① 丸芯內含有活性成分（主藥）、氯化鈉/或氯化鉀、微晶纖維素以及賦形劑，原料成本高，制 備工藝復雜；②主藥、氯化鈉、氯化鉀的水溶性都很高，因此包衣過程中活性成分易迀移，必 須對嚴格控制藥丸的水分，工藝質控難度大，影響規模化生產；③采用擠出滾圓、集結制粒 的方式制備藥丸，得到的藥丸圓整度差，影響包衣質量，并且藥丸和緩釋丸的制備需要兩套 設備切換使用，操作不便，耗時耗能。
[0011] 申請號為200910162006. 8的中國發明專利，采用擠出滾圓法工藝制備鹽酸文拉 法辛緩釋微丸膠囊，其膠囊殼采用普通明膠，緩釋衣膜采用聚丙烯酸樹脂作為膜材，丸芯采 用聚丙烯酸樹脂NE30D同時擔當骨架緩釋材料/粘合劑/潤濕劑。該技術方案的不足之處 在于：①該制劑先用擠出滾圓法制備含骨架材料的藥丸，再轉移到流化床內包衣，涉及的生 產設備有擠出滾圓機、流化床，使得勞動力成本增加（屬密集型勞動）、工時效率偏低，且不 符合GMP中"要盡量減少中間過程轉移"的規定；②鹽酸文拉法辛為高水溶性的物料，而緩 釋膜采用水溶性的聚丙烯酸樹脂NE30D，會造成鹽酸文拉法辛在包衣過程中發生迀移，若包 衣膜厚度不符，則會導致藥物的釋放不穩定，生物利用度偏低。
[0012] 申請號為201210496984. 8的中國發明專利，采用流化床底噴上藥方式制備鹽酸 文拉法辛緩釋微丸，制得的緩釋微丸包括空白丸芯、含藥層和緩釋膜，其含藥層包括主藥和 滑石粉，丸芯優選粒徑為710~850ym的蔗糖丸，溶劑優選75%乙醇。該技術方案的不足 之處在于：①緩釋膜中包含有增塑劑和致孔劑型，增塑劑為毒性化學物質易致癌，致孔劑會 導致藥物釋放加快；②緩釋膜中僅用一種緩釋材料包衣，不利于藥物在2h，4h，8h，12h，24h 各個釋放控制點的完美釋放，尤其在藥物釋放的后期，可能會因釋藥速度過快而影響其維 持有效的血藥濃度。
[0013] 申請號為201310620744. 9的中國發明專利，先用擠出滾圓法制備鹽酸文拉法辛 緩釋微丸的丸芯，再用包衣機底噴法包衣隔離層和緩釋衣膜層；制得的緩釋微丸包括含藥 丸芯、隔離層和緩釋衣膜層，其緩釋成膜材料選自由乙基纖維素和多聚糖組成的混合包衣 材料。該技術方案的不足之處在于：①緩釋膜中使用致孔劑和增塑劑，增塑劑屬于毒性化學 物質，長期使用會引發生殖系統異常、甚至造成畸胎、癌癥的危險，例如臺灣"增塑劑鄰苯二 甲酸二乙酯事件"后，國家已開始嚴格控制增塑劑的使用；②該緩釋微丸由含藥丸芯、隔離 衣層、緩釋衣層組成，涉及丸芯上藥、隔離層包衣、緩釋膜包衣等多道工序，工藝復雜，耗時 耗能。
[0014] 申請號為201310082453. 9的中國發明專利，公開了一種鹽酸文拉法辛緩釋微丸 的制備方法，通過MCC離心造粒制備空白丸芯；通過粉末層積法對空白丸芯噴液、上藥，制 成微丸；最后，進行緩釋包衣。該技術方案的不足在于：①采用粉末層積法制備藥丸時，使 得藥丸的干燥時間長達24小時，相當耗時，并且制備中會產生一定的粉塵，影響產物的得 率；②該工藝當完成緩釋包衣后還須烘箱內老化4h，工藝周期長，耗時耗能。
[0015] 綜上所述，如何提供一種與原研制劑溶出一致、且持續、穩定、長效釋放藥物的緩 釋制劑，是目前國內仿制藥商都尚未攻克的技術難題。
【發明內容】
[0016] 本發明改進現有的緩釋微丸制劑，提供了一種由兩個緩釋小丸總混而成的鹽酸文 拉法辛長效緩釋微丸制劑，經處方優化篩選出特定的輔料，并改進現有的制備工藝，經分步 包衣、總混制得，使得藥物在2h，4h，8h，12h，24h各個釋放控制點完美釋放，解決了現有技 術存在的上述缺陷。
[0017] 本發明所采用的技術方案具體如下：
[0018] -種鹽酸文拉法辛長效緩釋微丸，包括：
[0019] (1)第一緩釋丸，由第一藥丸和包衣于第一藥丸表面的第一緩釋層組成，其中：
[0020] 第一藥丸中含有：丸芯微晶纖維素，丸芯的粒徑為500~700ym;活性成分鹽酸文 拉法辛，投料量為丸芯的80~100%;抗粘劑滑石粉，投料量為活性成分的0~10%;粘合 劑羥丙甲纖維素，投料量為活性成分的1~5%;余量為85%乙醇；
[0021] 第一緩釋層中含有：緩釋材料乙基纖維素，黏度為10~20CP，增重為第一藥丸的 10~20%;抗粘劑滑石粉，增重為緩釋材料的0~20%，余量為85 %乙醇；
[0022] (2)第二緩釋丸，由第二藥丸和包衣于第二藥丸表面的第二緩釋層組成，其中：
[0023] 第二藥丸中含有：丸芯微晶纖維素，丸芯的粒徑為500~700ym;活性成分鹽酸文 拉法辛，投料量為丸芯的80~100% ;抗粘劑滑石粉，投料量為活性成分的0~10% ;粘合 劑羥丙甲纖維素，投料量為活性成分的1~5% ;余量為85%乙醇；
[0024] 第二緩釋層中含有：緩釋