一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑。
【背景技術】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，在體內外均有廣譜抗腫瘤 活性，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有細胞毒性。在體內和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯合應用的協同細胞毒作用。奧沙利鉑不良反應少，未出現順鉑的腎臟毒性，也沒 有卡鉑的骨髓抑制，其主要作用部位為DNA，通過與DNA形成結合物，阻止其復制和轉錄， 達到殺死腫瘤細胞的目的，而且抗腫瘤活性光譜，對結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巢癌 對多種細胞腫瘤，尤其是對耐卡鉑、順鉑的腫瘤細胞有顯著的抑制作用，用于治療經氟脲嘧 啶治療失敗后的結腸癌轉移的患者，可以單獨或聯合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前，奧沙利鉑已作為轉移性結直腸癌的一線治療藥物應用于臨床。在用作治療 時，奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經過人體胃腸道吸收，直接將藥物 注入人體血液的給藥方式，若供注射用的制劑中含有來自原料或生產過程中產生的雜質， 這些雜質就會不經過胃腸道屏障而直接進入人體血液循環，而這些雜質，即使是數量極其 微小也可能會對人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過程中會發生化學變化如氧化， 分解等，雜質就會隨著藥物貯存時間的延長而累積，決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過程中雜質總量的增長。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩定性均較較差，其水溶液會降解產生草酸、二水DACH鉑、二 水DACH鉑二聚物和鉑類雜質。其中草酸因其本身具有毒性，是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標 準中明確控制的雜質之一，在中國藥典2010年第一增補本標準規定中對草酸也有控制：不 得過奧沙利鉑標示量的0. 20%。因此，成品中水分含量的微小差別也會對產品的有效期產生 顯著的影響，成品中的殘余水分為化學變化的發生提供了反應介質。
[0005] 現有產品的質量標準中，雜質總量是一個重要的指標，因此，在藥品質量中對雜質 總量有嚴格的要求，比如國家食品藥品監督管理局的國家藥品標準（WS1- (X-090) -2003Z) 中將有關物質限定在"各雜質峰面積的總和，不得大于對照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進口藥品注冊標準中（標準號：JX20020117)規定"雜質的總量不得過奧沙利鉑標 示量的1. 0%"。
[0006] 同時，奧沙利鉑吸濕能力較強，尤其在制備水針劑后，吸濕能力變強，流動性變差， 容易吸潮變質并且出現裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質、水分的量，將有效地提 高產品的品質，降低副作用的發生，使用藥更安全；同時也將提高藥品的穩定性，延長產品 的有效期，從而降低銷售成本。
[0007] 本發明人從奧沙利鉑固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗研究，制 得了一種不同于現有技術的奧沙利鉑晶體化合物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化 合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的水針劑組分簡單，穩定性好。
【發明內容】
[0008] 本發明的發明目的在于提供一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑。
[0009] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑組合物水針劑，所述的組合物由奧沙利鉑、氯化鈣組成； 所述的奧沙利鉑為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 3-0. 7。
[0011] 優選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 4-0. 6。
[0012] 優選地，所述組合物中奧沙利鉑與氯化鈣的重量比為1:0. 5。
[0013] 所述的組合物水針劑的制備方法包括以下步驟： 取處方量的奧沙利鉑、氯化鈣，加注射用水溶解，加入奧沙利鉑重量的1 %的活性炭室 溫攪拌30分鐘，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0. 22ym濾膜，分裝至2ml安瓿中， 121°C熱壓滅菌45分鐘，燈檢，即得奧沙利鉑水針劑。
[0014] 本發明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將奧沙利鉑溶解于N-甲基乙酰胺的溶劑中，每克奧沙利鉑的需要溶劑用量為 100ml； (2) 加熱到40°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得奧沙 利鉬晶體。
[0015] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0016] 現有技術中，針對奧沙利鉑的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性及晶 型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0017] 本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的奧沙利鉑晶體化合 物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量低， 不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的水針劑組分簡單，穩定性好。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發明實施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0020] 實施例1:奧沙利鉑晶體的制備 (1)將奧沙利鉑溶解于N-甲基乙酰胺的溶劑中，每g奧沙利鉑的需要溶劑用量為 100ml； (2) 加熱到40°C溶解后，冷卻到室溫后加入晶種； (3) 冷卻至0°C以下，攪拌析晶，析晶的溫度為-10°C，過濾，干燥，收集結晶物即得奧沙 利鉬晶體。
[0021] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0022] 實施例2:奧沙利鉑組合物水針劑的制備 組成為：本發明制備的奧沙利鉑晶體1重量份，氯化鈣〇. 3重量份。
[0023] 制備方法為： 取處方量的奧沙利鉑、氯化鈣，加注射用水溶解，加入奧沙利鉑重量的1 %的活性炭室 溫攪拌30分鐘，過濾除炭，濾液加注射用水至2000ml，過0. 22ym濾膜，分裝至2ml安瓿中， 121°C熱壓滅菌45分鐘，燈檢，即得奧沙利鉑水針劑。
[0024] 實施例3:奧沙利鉑組合物水針劑的