美容和皮膚病學上安全的取代邁克爾受體防止、降低或預防人類皮膚酪氨酸酶活性和/或 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種在美容方面和皮膚病學上安全的經取代的邁克爾受體的用于防 止、降低或者預防人類皮膚的酪氨酸酶活性和/或用于亮膚的用途。
【背景技術】
[0002] 黑色素細胞負責皮膚的著色，所述黑色素細胞在表皮最下層（基底層）中，在基 底細胞旁作為視皮膚類型而定孤立地或者以或多或少的頻率出現的、形成色素的細胞而存 在。
[0003] 黑色素細胞含有作為特征細胞器的黑素體，在其中形成黑色素。此外，在通過紫外 輻射進行刺激時，增強地形成了黑色素。黑色素通過表皮的活細胞層（角化細胞）最終轉 移至角質層（角質細胞），并且或多或少地引起明顯的褐色至褐黑色的皮膚顏色。
[0004] 黑色素作為氧化過程的終產物形成，在所述氧化過程中，酪氨酸在酪氨酸酶的 協助下通過多個中間體轉化為褐色至褐黑色的真黑色素（DHICA(二羥基吲哚羧酸）_黑 色素和DHI(二羥基吲哚）_黑色素）或在含硫化合物的參與下轉化為發紅的褐黑色素。 DHICA-黑色素和DHI-黑色素通過共同的中間體多巴醌和多巴色素產生。多巴色素部分地 在其他酶的參與下轉化為吲哚-5, 6-醌-羧酸或吲哚-5, 6-醌，由此，產生所述兩種真黑色 素。
[0005] 棕黑色素此外通過中間產物多巴醌和關胱氨酰多巴生成。黑色素合成酶的表達通 過特異性轉錄因子（小眼畸形相關轉錄因子，MITF)來控制。除了所描述的黑色素合成的 酶促過程之外，在黑色素體中其他蛋白質對于黑色素合成也是重要的。所謂的P-蛋白質在 此似乎具有重要作用，其中，確切功能尚不明確。
[0006] 除了上文描述的黑色素細胞中黑色素合成的過程之外，皮膚色素沉著時黑色素體 的轉移、其在表皮中的殘留及其分解還有黑色素的分解都具有重要意義。可以證實的是， PAR-2-受體對于黑色素體從黑色素細胞轉移至角化細胞來說是重要的（M.Seiberg等人， 2000,J.Cell.Sci.，113:3093-101)。
[0007]此外，黑色素體的尺寸和形狀影響其光散射性質并因此影響皮膚的顏色外觀。因 此，對于非洲黑人的情況，發現極大的獨立存在的球狀黑色素體，而對于白種人的情況，發 現的是較小的以群組出現的黑色素體。
[0008] 皮膚色素過度沉著的問題具有多種原因，而且是許多生物學過程的伴發癥狀，例 如紫外線輻射（例如曬斑、雀斑）、遺傳傾向、皮膚在傷口治愈或愈合時的異常色素沉著（炎 癥后色素過度沉著）或皮膚老化時的異常色素沉著（例如老年斑）。
[0009] 炎癥反應之后，皮膚的色素系統發生反應，并伴隨有部分相對抗的反應。這既可導 致炎癥后色素過度沉著，也可導致色素沉著不足。炎癥后白化癥經常伴隨特異反應、紅斑狼 瘡和牛皮癬出現。人類皮膚的色素系統在炎癥現象之后的不同反應形式仍未被完全了解。
[0010] 炎癥后色素過度沉著的問題經常出現于更深色的皮膚類型。特別的，對于男性有 色人種來說須部假性毛囊炎的問題是公知的，該問題伴隨或招致化妝方面不期望的異常色 素沉著。黃褐斑的形式（特別在亞洲女性臉部和胸頸部產生）以及皮膚不規則色素沉著的 各種形式也屬于炎癥后色素過度沉著。此外，黑眼圈也被視為一種形式的炎癥后色素過度 沉著，其中，潛在的炎癥通常以亞臨床方式發生。
[0011] 在許多情況下，這種炎癥后異常色素沉著通過太陽光（紫外線）的作用而得到強 化，但不會導致紫外線引發的炎癥（曬傷）。
[0012] 抵抗皮膚色素沉著的有效成分和制劑是公知的。實際應用中基本是基于 對苯二酚的配劑，該配劑一方面在數周應用之后才顯示出其效果，另一方面，該配 劑過長時間的應用出于毒性原因而令人擔心。AlbertK1igman等人研發了所謂的 "Triformula(三合一處方）"，其表現為0. 1%維甲酸、5. 0%對苯二酚、0. 1%地塞米松的組 合（A.K1igman, 1975,Arch.Dermatol.，111:40-48)。然而，所述配方由于可能導致皮膚色素 系統中不可逆的變化而極具爭議。
[0013]此外，使用脫皮法（化學的和力學的"去皮/去死皮（Peeling)"），然而脫皮法通 常伴隨有炎癥反應，并且由于隨后出現的炎癥后色素過度沉著甚至可導致更嚴重的色素沉 著（而非減少的色素沉著）。所有這些常見的方法（其也用于處理炎癥后色素過度沉著） 的特征在于嚴重的副作用。
[0014]此外公知了各種其他的，以亮膚效果加以描述的物質。在此特別要列出的是，十六 碳烯-1，16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗壞血酸及其衍生物、黃酮類、鞣花酸及其 衍生物、凝血酸及不同的間苯二酚衍生物，例如4-正丁基間苯二酚、4-正己基間苯二酚和 4 -(I-苯乙基）苯-1，3- 一醇。
[0015]J.M.Ready在一個發表文獻（Bioorganic&MedicinalChemistryLetter 17(2007)6871)中描述了特別是經取代的噻唑衍生物對于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。
[0016]在Shiseido公司的專利申請（W0 2009099195)中，描述了用于亮膚的經取代的噻 唑胺或者氫化噻唑胺。
[0017] 以上所列出的現有技術中描述的物質顯示了中等的效果和/或差的蓋侖氏穩定 性。
[0018] 黑眼圈同樣可能作為色素沉著紊亂的結果而產生，其中，黑眼圈還相應于一般性 的壓力，例如不足的睡眠或單純地通過眼睛的過度疲勞而顯現。對于較年輕的人，經過充足 的夜間睡眠后癥狀再次消失，但是較長的一段時間后狀況可轉為慢性的并且對于涉及的人 變為非常困擾的。針對這種皮膚顯現還缺乏足夠有前途的有效物質和處理可能性。
【發明內容】
[0019] 下述發明的目的在于為有缺陷的現有技術提供補救。
[0020] 該任務通過一種在美容方面和皮膚病學上安全的經取代的邁克爾受體的用于防 止、降低或者預防人類皮膚的酪氨酸酶活性和/或用于亮膚的用途得到了解決。
[0021] 有利地，具有根據本發明的用途的美容制劑或者皮膚病學制劑含有一種或多種 經取代的邁克爾受體，其中，經取代的邁克爾受體的總量相對于所述制劑的總重量為： 0. 000001重量％至30重量％，優選0. 001至15重量％，特別是0. 01至5. 0重量％。
[0022] 有利地，在本發明的意義上，根據本發明所使用的邁克爾受體的取代模式遵循下 述通式：
[0023]
[0024] 其中，
[0025] 札=可以表示在Z上取代的H、-OH、-Me和-Cl，-Me，-0H和-OEt，
[0026] R2 =可以表示-苯基（單次或多次取代以及未取代），_烷基，-烯基，-環烷基， 與私相連的環狀基團、芳基或者雜芳基（單次或多次取代以及未取代），雜芳基，與R4相連 的環狀基團，
[0027] R1和R2=可以表不環狀基團Z:
[0028]
[0029] R3 =可以表示-H，-烷基（直鏈或者支鏈），與1?2相連的環狀基團、芳基或者雜芳 基（單次或多次取代以及未取代），-0H以及-0-糖基，
[0030] R4=可以表示-H，_烷基（單次或多次取代以及未取代），_環烷基（單次或多次 取代以及未取代），-芳基（單次或多次取代以及未取代），-0H，-0，_0R5,與R2相連的環狀 基團，-NHR5, _N(R5)2，且
[0031] r5=可以表示-烷基（取代以及未取代），-烯基（取代以及未取代），烷基芳基 (取代以及未取代），-芳基（取代以及未取代），取代的糖基，-NH-芳基（單次或多次取代 以及未取代），-雜環烷基，與私相連的環狀基團（單次或多次取代以及未取代），與R3相 連的環狀基團（單次或多次取代以及未取代）。
[0032] 所述邁克爾受體既能作為游離堿存在也能作為鹽存在：例如作為氟化物、氯化物、 溴化物、碘化物、硫酸鹽、碳酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽或者磷酸鹽。特別是作為鹵素鹽，例如 氯化物或者溴化物。
[0033] 根據本發明，還涉及前述邁克爾受體用于治療和/或預防不期望的皮膚著色的用 途。
[0034] 下列化合物是優選的：
[0035]肉桂醛（CAS號：104-55-2)，
[0036]肉桂酸烯丙酯（CAS號：866-31_5)，
[0037] 肉桂酸乙烯酯（CAS號：3098-92-8)，
[0038] 肉桂酸乙酯（CAS號：103-36-6)，
[0039] (E) -1，3-雙（4-(叔丁基）苯基）丙-2-烯-1-酮（CAS號：796988-73-3)，
[0040] (E) -1 (4-(叔丁基）苯基）-3-苯基丙 _2-稀 _1-酬（CAS號：102692-33-1)，
[0041] 肉桂酸芐酯（CAS號：103-41-3)，
[0042]2_(4_ 甲基-1-亞環己基）醋酸（CAS號：77842-31_0)，
[0043] 山梨酸鉀（CAS號：24634-61-5)，
[0044]對甲氧基肉桂酸異戊酯（CAS號：71617-10_2)，
[0045] 反式阿魏酸（CAS號：1135-24-6)，
[0046](E) -3- (3, 4-二羥基苯基）丙烯酸（CAS號：331-39-5)，
[0047] (Z) -3- (4-(叔丁基）苯基）-3-羥基-1- (4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮（CAS 號：70356-09-1)，
[0048] (E)-4-(4-羥基-3-甲氧基苯基）丁 -3-烯-2-酮（CAS號：1080-12-2)
[0049]2-羥基-苯甲酸芐酯（CAS號：118-58_1)，
[0050] 苯甲酸芐酯（CAS號：120-51-4)，
[0051]2-羥基苯甲酸-3, 3, 5-三甲基環己酯（CAS號：118-56-9)，
[0052] 苯甲酸鈉（CAS號：532-32-1)，
[0053] 2-羥基苯甲酸己酯（CAS號：6259-76-3)，
[0054] 2, 5-二羥基苯甲酸甲酯（CAS號：2150-46_1)，
[0055] 2_羥基苯甲酸_2_乙基己酯（CAS號：118-60_5)，
[0056] 2_羥基苯甲酸_2_乙基己酯（CAS號：118-60_5)，
[0057] 2-羥基苯甲酸-3, 3, 5-三甲基環己酯（CAS號：118-56-9)，
[0058] 2-羥基苯甲酸環己酯（CAS號：25485-88-5)，
[0059] 2-羥基-4-甲氧基苯甲酸（CAS號：2237-36-7)，
[0060] (E)-3-(噻吩-2-基）丙烯酸（CAS號：1124-65-8)，
[0061] (E)-3-(吡啶-4-基）丙烯酸（CAS號：5337-79-1)，
[0062] (E) -3-(吡啶-3-基）丙烯酸（CAS號：19337-97-4)，
[0063] (E)-3_(1H-吲哚-3-基）丙烯酸（CAS號：29953-71-7)，
[0064] (E) -3-(呋喃-2-基）丙烯酸（CAS號：539-47_9)，
[0065] 5