眼底疾病治療劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及用于眼底疾病、特別是糖尿病視網膜病變或年齡相關性黃斑變性的預防或治療的藥劑。
【背景技術】
[0002]糖尿病視網膜病變(Diabetic Retinopathy:DR，也稱糖尿病性視網膜病變)是與糖尿病腎病、糖尿病神經病變一起的糖尿病的三大并發癥之一，在日本僅次于青光眼，成為成人失明原因的第2位。高血糖的狀態持續的話，視網膜的細血管一點一點地受到損傷，變形、堵塞之類的所謂由高血糖導致的微小血管障礙的結果，使得氧氣未遍及視網膜的各個角落，視網膜陷入缺氧狀態。作為其結果，新血管(新生血管)生長以補償氧氣不足，然而由于新生血管脆弱容易引起出血，痂樣的膜(增殖組織)貼在視網膜上，其作為原因有時引起視網膜脫落(增殖型糖尿病視網膜病變)。
[0003]糖尿病視網膜病變根據進展的程度被大致分為三個階段:單純型糖尿病視網膜病變、前增殖型糖尿病視網膜病變和增殖型糖尿病視網膜病變。然而，即使在單純型糖尿病視網膜病變的階段，因為可能顯現出主要由血管透過性亢進導致的伴隨黃斑水腫和硬性白斑等的黃斑病(糖尿病黃斑水腫、糖尿病黃斑病變)，所以無論如何通過眼底檢查進行診斷是重要的。
[0004]在此，已經知道糖尿病黃斑水腫是與糖尿病視網膜病變的病期無關而發病的。該病情是由血管透過性亢進導致的從視網膜血管滲出的血漿成分潴留在黃斑部，產生視物扭曲和視力低下等主觀癥狀。
[0005]糖尿病視網膜病變的治療在單純型糖尿病視網膜病變中也有通過控制血糖值得以改善的情況。然而，在前增殖型糖尿病視網膜病變中，在很多情況下有必要進行視網膜光凝固術。到了增殖型糖尿病視網膜病變，在發生視網膜脫落和玻璃體出血等情況下，進行玻璃體手術，目的在于去除眼中的出血和增殖組織等或者將脫落的視網膜復位。然而，現狀是尚未達到總能維持良好的視覺功能。
[0006]另外，年齡相關性黃斑變性(Age-related Macular Degenerat1n:AMD)是隨著年齡的增加，在視網膜色素上皮下廢物積蓄，從而直接或間接地引起黃斑部障礙的疾病，在歐美，該疾病成為成人失明原因的第I位。年齡相關性黃斑變性大致分為萎縮型(dry type)和滲出型(wet type)兩種。萎縮型是視網膜色素上皮漸漸萎縮下去，引起視網膜障礙，視力漸漸下降的疾病，目前尚不知道有效的治療方法。另一方面，滲出型是異常的血管(脈絡膜新生血管)從脈絡膜向視網膜色素上皮下或視網膜與視網膜色素上皮之間侵入，引起視網膜障礙的疾病。在脈絡膜新生血管中，血液成分漏出，在視網膜下液體潴留(視網膜下液)，血管破裂，在視網膜處出血(視網膜出血)，引起視網膜障礙，視網膜不能正常工作，視力下降。
[0007]對于滲出型的年齡相關性黃斑變性，已知有一些治療法，然而，這些治療的目的全都是抑制脈絡膜新生血管的擴大使之退縮，維持或改善視力。作為對滲出型的年齡相關性黃斑變性的治療方法，已知有光動力學療法(photodynamic therapy:PDT)、藥物治療、激光凝固、手術等。其中，在藥物治療中，有如下的治療法:將具有抑制被認為與脈絡膜新生血管的生成有很大關系的血管內皮細胞生長因子(VEGF)作用機制的藥劑(VEGF抑制劑)向玻璃體注射，使脈絡膜新生血管退縮。然而，與糖尿病視網膜病變的治療一樣，尚未達到總能維持良好的視覺功能。另外，在藥物治療的情況下，有必要向玻璃體內進行頻繁給藥。
[0008]在這些糖尿病視網膜病變或年齡相關性黃斑變性中，因為視網膜血管新生或脈絡膜血管新生均與病情有很大關聯，所以嘗試著以抑制或阻礙血管新生為目的的治療。對于年齡相關性黃斑變性，將上述的VEGF抑制劑向玻璃體內注射，在日本已經適用于保險。另夕卜，對于糖尿病視網膜病變，VEGF抑制劑的臨床試驗也正在推進。
[0009]另外，作為與VEGF 不同的革E分子，Rho 激酶(Rho-associated protein kinase:ROCK)最近受到關注(非專利文獻1)，已經知道，作為ROCK抑制劑已知的法舒地爾(fasudil)和Y-27632等，對于VEGF誘發性的血管新生具有抑制作用(非專利文獻2、3)。作為對模型動物的效果，對于糖尿病模型大鼠中視網膜微小血管障礙，向玻璃體內給藥的法舒地爾，通過嗜中性粒細胞向血管內皮的粘附抑制以及在內皮細胞中一氧化氮合成亢進來顯示內皮細胞保護效果等，教導其成為在糖尿病視網膜病變發病早期的新治療策略的可能性(非專利文獻4、5)。有關Y-27632，對于高氧誘發視網膜病變模型小鼠，通過向玻璃體內給藥，顯示出視網膜血管新生抑制效果(非專利文獻6)。此外，作為一些專利文獻中披露的ROCK抑制劑的新用途，涉及視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性等，然而在這些文獻中沒有顯示對于這些疾病的具體效果(專利文獻1-3)。
[0010]如以上概述，對于糖尿病視網膜病變和年齡相關性黃斑變性等，作為以抑制視網脈絡膜血管新生為目的的藥物治療的給藥途徑，主要有適于玻璃體內注射的給藥途徑，因為向人眼多次進行注射存在感染的危險性，同時伴隨有患者在肉體上、精神上、經濟上的巨大痛苦，所以期待開發通過滴眼藥的治療。
[0011]此外，關于4-氟-5-環狀氨基磺酰基胺異喹啉衍生物，已知具有哮喘治療劑、P物質拮抗劑、白三烯比拮抗劑、Rho激酶抑制劑等作用(專利文獻3)以及作為腦血管障礙治療劑(專利文獻4)的作用等，然而，對于通過局部給藥的選擇性的作用，尚無報告。
[0012]現有技術文獻
[0013]專利文獻
[0014]專利文獻1:國際公開WO 98/06433號小冊子
[0015]專利文獻2:國際公開WO 02/083175號小冊子
[0016]專利文獻3:日本專利公開公報特開平11-349482號
[0017]專利文獻4:國際公開WO 99/20620號小冊子
[0018]非專利文獻
[0019]非專利文獻1: htz^L U眼科，29 (特別增刊)，60-67 (2012)
[0020]非專利文獻2:Mol.Cancer Ther.,6(5), 1517-1525(2007)
[0021]非專利文獻3: FASEB J.，24，3186-3195 (2010)
[0022]非專利文獻4: Diabetes, 58，215-226(2009)
[0023]非專利文獻5:日眼會誌，115，985-997 (2011)
[0024]非專利文獻6: Current Eye Research, 36 (11)，1028-1036 (2011)
【發明內容】
[0025]發明要解決的技術問題
[0026]本發明涉及提供用于預防或治療眼底疾病、特別是糖尿病視網膜病變或年齡相關性黃斑變性的新的藥劑。
[0027]解決技術問題的手段
[0028]為了解決上述技術問題反復深入研究的結果，本發明者們完全意外地發現，通過將(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4-高哌嗪(以下表示為化合物I)或其鹽或它們的溶劑化物進行滴眼給藥，在眼底中發揮強大的血管新生抑制作用，該化合物在預防或治療眼底疾病、特別是糖尿病視網膜病變或年齡相關性黃斑變性中是有用的，從而完成了本發明。
[0029]也就是說，本發明有關以下的發明。
[0030]I)以(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2_甲基-1，4-高哌嗪或其鹽或它們的溶劑化物作為有效成分的眼底疾病的預防或治療劑。
[0031]2)上述I)的預防或治療劑，其中，所述眼底疾病為糖尿病視網膜病變。
[0032]3)上述I)的預防或治療劑，其中，所述眼底疾病為糖尿病黃斑水腫。
[0033]4)上述I)的預防或治療劑，其中，所述眼底疾病為年齡相關性黃斑變性。
[0034]5)上述I)至4)的預防或治療劑，所述預防或治療劑為滴眼劑。
[0035]6)用于預防或治療眼底疾病的醫藥組合物，所述醫藥組合物含有(S) - (-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其鹽或它們的溶劑化物以及藥學上允許的載體。
[0036]7)上述6)的醫藥組合物，其中，所述眼底疾病為糖尿病視網膜病變。
[0037]8)上述6)的醫藥組合物，其中，所述眼底疾病為糖尿病黃斑水腫。
[0038]9)上述6)的醫藥組合物，其中，所述眼底疾病為年齡相關性黃斑變性。
[0039]10)上述6)-9)的醫藥組合物，所述醫藥組合物為滴眼劑。
[0040]11)眼底疾病的預防或治療方法，其特征在于，給予有效量的
(S)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1，4-高哌嗪或其鹽或它們的溶劑化物。
[0041]12)上述的11)中所述的方法，其中，所述給予為滴眼給藥。
[0042]13)上述的11)或12)中所述的預防或治療方法，其中，所述眼底疾病為糖尿病視網膜病變。
[0043]14)上述的11)或12)中所述的