用于產(chǎn)生升高和持久的酮癥的組合物和方法
【專利說明】用于產(chǎn)生升高和持久的酮癥的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請的交叉參考
[0002] 本申請是如下申請的非臨時申請：于2013年3月19日提交的題目為"用于產(chǎn)生 升高和持久的酮癥的組合物和方法（Compositions and Methods for Producing Elevated and Sustained Ketosis)"的美國臨時專利申請No.61/803, 203,和于2014年I月13日 提交的題目為"維持飲食酮癥的方法和其對脂質(zhì)譜的影響的方法"的美國臨時專利申請 No. 61/926, 664，將所述申請的內(nèi)容通過參考并入本文中。
[0003] 政府支持聲明
[0004] 在由國防部、海軍研究辦公室授予的協(xié)議#N00014-13-1-0062下的政府支持下做 出了本發(fā)明。政府在本發(fā)明中具有特定的權(quán)利。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及使用生酮的前體以在血液中快速產(chǎn)生升高和持久水平的酮體和用于 輔助所述酮體轉(zhuǎn)化為營養(yǎng)性酮癥的方法。具體地，提出了使用中鏈甘油三酯（MCT)與(6-羥 基丁酸（PHB)的礦物質(zhì)鹽的組合以提供容易和加速的用于誘發(fā)和維持營養(yǎng)性酮癥的方 法。
【背景技術(shù)】
[0006] 營養(yǎng)性或治療性酮癥是由生酮飲食、卡路里限制、治療性禁食和/或補充生酮前 體導(dǎo)致的血酮體水平升高（通常高于〇.5mmol/L)的生理狀態(tài)。酮體代表外周組織和中樞 神經(jīng)系統(tǒng)兩者的替代能量底物。兩種最豐富和生理顯著的酮體是乙酰乙酸和(6-羥基丁酸 (0 HB)，而第三種酮體丙酮作為從肺呼出的副產(chǎn)物而產(chǎn)生。身體在營養(yǎng)性或治療性酮癥期 間產(chǎn)生2-16mmol/L范圍內(nèi)的酮體。酮體的代謝與抗驚厥作用、提高的大腦代謝、神經(jīng)保護、 肌肉保護性能以及認知和身體性能的提高有關(guān)。通過酮補充管理的細胞代謝效率的科學(xué)基 提高可對身體、認知健康、心理健康、作戰(zhàn)人員恢復(fù)力具有有益效果，并且在常見的可避免 的疾病如肥胖癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病和癌癥方面對健康具有長期效果。
[0007] 在標(biāo)準(zhǔn)美國飲食的正常條件下，大腦僅依賴于葡萄糖的代謝以供給其代謝能。盡 管大腦僅是體重的2%，但其代表了總葡萄糖消耗的25%。在由饑餓/禁食、卡路里限制、 或如在生酮飲食中的碳水化合物限制導(dǎo)致的葡萄糖獲取性受限期間，酮能夠代替葡萄糖以 供給大多數(shù)的大腦代謝能需求（>50%)。在碳水化合物匱乏期間，葡萄糖獲取性降低造成 向脂肪酸P _氧化的代謝迀移和能量穩(wěn)態(tài)用酮體的產(chǎn)生。
[0008] 飲食性碳水化合物包括簡單的糖，例如在食品如土豆和意大利面中發(fā)現(xiàn)的食糖 (蔗糖）和復(fù)合碳水化合物（淀粉）。在西方社會，在過去兩個世紀(jì)，碳水化合物和糖消耗 已經(jīng)急劇增加。當(dāng)人消耗糖和碳水化合物時，胰腺分泌用于將糖和碳水化合物轉(zhuǎn)化為葡萄 糖的激素胰島素。然后，葡萄糖被身體用作燃料源。在大多數(shù)西方飲食中，葡萄糖是身體的 主要燃料源。
[0009] 在禁食、極限運動和/或低碳水化合物消耗期間，身體中的葡萄糖儲存被快速使 用并變得快速耗盡。沒能在它們變得耗盡時補充葡萄糖儲存造成身體求助于替代方法以通 過制造酮體來生成能量。酮體可被身體的每一個細胞用作代替燃料以滿足身體的能量需 求，包括大腦的需求。在延長的禁食期間，例如血酮水平將增加至高達2mmol/L或3_〇1/ L。常規(guī)上理解并同意的是，當(dāng)血酮升高超過0. 5mmol/L時，心臟、大腦和外周組織使用酮體 (0羥基丁酸和乙酰乙酸）作為主要的燃料源。這一狀態(tài)被稱作酮癥或"營養(yǎng)性酮癥"。這 與糖尿病酮癥酸中毒或酒精性酮癥酸中毒不同且不應(yīng)混淆，酮癥酸中毒是酮體的失控積累 并伴隨血液pH的降低。糖尿病酮癥酸中毒與缺乏胰島素相關(guān)，如在遭受1型糖尿病的那些 中發(fā)生的。酮癥酸中毒通常導(dǎo)致超過25mmol/L的血酮水平以及代謝紊亂和電解質(zhì)失衡。
[0010] 當(dāng)在酮癥中時，身體基本上燃燒脂肪作為燃料。這因為身體中的脂肪儲存被用于 制造水溶性酮體(6-羥基丁酸（PHB)和乙酰乙酸（也被稱作乙酰丙酮化物）而完成。然 后，這些酮體被身體用作其主要能源。
[0011] 當(dāng)身體沒有葡萄糖或糖的飲食源并且其糖原儲存已經(jīng)被耗盡時，身體進入酮癥狀 態(tài)。這通常在禁食、運動和/或追求限制了碳水化合物的生酮飲食期間發(fā)生。在過渡到酮 癥后，身體開始將脂肪裂解為脂肪酸和甘油并將脂肪酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A分子，然后所述 分子在肝內(nèi)最終轉(zhuǎn)化為酮體。換句話講，在肝中的生酮代謝期間，身體使用飲食性和身體脂 肪作為其主要能源。結(jié)果，一旦在酮癥中，人們可以通過降低飲食性脂肪攝取和將碳水化合 物攝取調(diào)節(jié)至足夠低以維持酮癥來誘發(fā)體脂損失。
[0012] 酮癥對認知和身體性能的影響
[0013] 在大鼠、小鼠和人受試者中的性能研究已經(jīng)顯示在酮補充的情況下提高的運動機 能、耐力和認知功能。已經(jīng)在給予酮補充的大鼠中實現(xiàn)了在氧化應(yīng)激（高氧）的極限環(huán)境 下心肺和神經(jīng)功能的恢復(fù)力。許多吃生酮飲食的人們報道了更清晰的頭腦，提高的多任務(wù) 的能力，和更加良好和穩(wěn)定的情緒。
[0014] 生酮飲食的其它優(yōu)點包括抗老化和穩(wěn)定情緒的效果。近期的動物研究已經(jīng)證明， 當(dāng)血酮水平升高時，在耐受時間、消耗氧的體積、心率、血乳酸水平和功率輸出方面性能優(yōu) 異。
[0015] 減輕疾病的治療性酮癥
[0016] 已經(jīng)建立了生酮飲食以有效地治療耐藥性癲癇。在兒童和成人中很好地建立了這 一治療方法。自20世紀(jì)20年代起已經(jīng)使用生酮飲食治療小兒難治性癲癇。所述飲食當(dāng)前 正在被作為用于從心血管健康和II型糖尿病至癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病如肌萎縮性脊髓側(cè)索 硬化癥（ALS)和外傷性腦損傷的一系列疾病狀態(tài)的治療進行研究。與生酮飲食相關(guān)的代謝 適應(yīng)提高了線粒體功能，降低了活性氧自由基（ROS)生產(chǎn)，降低了炎癥并且提高了神經(jīng)營 養(yǎng)因子的活性。因此，同樣建議了使用酮治療外傷性腦損傷。此外，一些研究已經(jīng)表明特定 的癌細胞不能以酮為食，因此治療性酮癥用于癌癥的研究正在進行。
[0017] 如在關(guān)于酮癥對認知和性能的效果的研究中所公開的，中鏈甘油三酯飲食已經(jīng)被 用于緩解阿爾茲海默癥和癡呆的癥狀，參見Henderson等（美國專利8426468)。因為阿爾 茲海默癥歸因于神經(jīng)代謝降低和神經(jīng)元對葡萄糖的獲取性減小，因此主張在這些患者中升 高酮體為神經(jīng)元提供替代燃料源。在十二指腸中酯酶將中鏈甘油三酯水解為中鏈脂肪酸， 允許攝取隨后被肝氧化從而形成酮體的中鏈脂肪酸。或者，Henderson等建議靜脈內(nèi)施用中 鏈甘油三酯、中鏈脂肪酸或酮體。當(dāng)例如在阿爾茲海默癥中葡萄糖不能進入神經(jīng)元時，血酮 水平的增加為神經(jīng)元提供了補充燃料。Henderson (美國專利8124589)使用中鏈甘油三酯 的口服組合物以治療年齡相關(guān)的記憶障礙，從而增加血液中的酮體水平。Veech(美國專利 6323237)也公開了含有用于治療神經(jīng)元損傷的酮體的組合物，并也發(fā)現(xiàn)所述組合物有利于 增加心效率、向糖尿病患者和遭受抗胰島素性的患者提供能量。所述組合物包括酯和聚合 物。因為為阿爾茲海默癥負責(zé)的淀粉樣蛋白限制了作為葡萄糖代謝的一部分的丙酮酸脫氫 酶，所以酮體如D-0 -3-羥基丁酸、乙酰乙酸和這些化合物的衍生物是有用的燃料源。
[0018] 生酮飲食和減重
[0019] 生酮飲食是飲食性脂肪高且碳水化合物低并具有中等水平（約l_2g/kg)蛋白的 飲食。傳統(tǒng)生酮飲食由4份的脂肪對1份的蛋白和每天少于25_50g碳水化合物的嚴格方 案構(gòu)成。已經(jīng)表明，維持生酮飲食的最理想的大量養(yǎng)料比為65-85%的卡路里來自脂肪， 10-20%的卡路里來自蛋白和5%的卡路里來自碳水化合物。
[0020] 通過生酮飲食追求減重的顯著優(yōu)點在于生酮飲食可能導(dǎo)致?lián)p失脂肪儲存同時維 持和保護肌肉質(zhì)量。一些研究已經(jīng)表明，生酮飲食的肌肉保護性質(zhì)導(dǎo)致身體性能的提高。 保持營養(yǎng)性酮癥的運動員保持較低的胰島素水平和能夠更好地將脂肪酸和酮用于燃料，有 效地節(jié)約了血液葡萄糖，這優(yōu)化和延長了身體和大腦性能。這一狀態(tài)被稱作是"酮適應(yīng)的"。 當(dāng)身體通過累積必須的燃脂酶調(diào)節(jié)至酮癥，激素水平改變以適應(yīng)酮癥，儲存在肌肉和肝中 的糖原降低，和身體負載較少的水時，發(fā)生酮適應(yīng)。
[0021] 吃標(biāo)準(zhǔn)美國飲食的個體可以期望當(dāng)從他們的最大氧氣消耗（VO2最大）的60%~ 65%運動時達到峰值脂肪燃燒；然后更高的運動水平將損耗糖原儲存。酮適應(yīng)的個體按比 例從脂肪和酮（節(jié)約糖原）吸取更多的底物并且可以將峰值迀移至高的多的VO 2水平，因此 維持延長時間的精力。過渡到酮適應(yīng)狀態(tài)（血酮>0. 5mmol/L)通常需要1至2周嚴格限制 碳水化合物（<25g/天）和適度的蛋白限制（lg/kg/天）且余量的大量營養(yǎng)素來自脂肪。持 久的肝酮生成需要持久的葡萄糖和胰島素的生理降低，這對于大多數(shù)人類是非常困難的。
[0022] Vlahakos (美國專利6613356)提供了使用來自丁酸鉀或相關(guān)的化合物的正丁酸 根離子的減重組合物。丁酸刺激胃中的受體，胃是滿的且食品停滯在胃中。因此，在吃之前 食用丁酸前體降低了食品消耗。試驗顯示所述組合物提高了患者承受嚴苛運動的能力，改 善了高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，和降低了疲勞。
[0023] 通過生酮飲食追求減重的另一個優(yōu)點在于處于酮癥降低了饑餓。確實，饑餓是常 常被引用于不能維持傳統(tǒng)的限制卡路里的飲食的主要障礙。
[0024] 盡管追求生酮飲食和保持營養(yǎng)性酮癥狀態(tài)有許多優(yōu)點，但是仍存在追求和保持生 酮的生活方式的顯著障礙。這些障礙的一種是難以過渡到生酮狀態(tài)。損耗身體中葡萄糖儲 存的最快方式是通過禁食與運動相結(jié)合。這在身體和情感上是苛刻的，并且即使對于最積 極和自律的人來講也是極大的挑戰(zhàn)。
[0025] 敘述使用飲食方法時進入酮癥的難度的個體報導(dǎo)已經(jīng)廣泛公開。在典型實例中， 一個個體報道了即使在嚴格遵守生酮飲食（80%的脂肪/20%的蛋白；90%的維護卡路里； 在任何給定的天中碳水化合物小于15克）4天后對血酮水平?jīng)]有影響。另一種常見的經(jīng)歷 是在為時一周的生酮飲食期間極其饑餓，除非每天消耗100_200g的碳水化合物，否則在進 餐期間不能經(jīng)歷飽腹感。
[0026] 對于更大數(shù)量的人來講，利用酮癥的顯著優(yōu)點的能力嚴格地受到了進入酮癥的能 力的限制。本發(fā)明為大量的人們開發(fā)了快速和容易地進入酮癥的可能性并且能夠通過進入 和維持酮癥的過程而在不用引起身體和情感挑戰(zhàn)的情況下維持生酮的生活方式。
[0027] 此外，向酮癥的過渡在許多情況中造成昏睡和頭暈?zāi)垦＃瑢?dǎo)致通常稱作"低碳水化 合物流感"的不舒服的生理和精神狀態(tài)。一些表明這些暫時的癥狀可能