一種連續兩次合成氟-18放射性藥物的工藝及模塊的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于核醫學的正電子放射性藥品合成技術領域，具體涉及一種可以一次裝料、連續兩次合成相同或不同氟-18放射性藥物的工藝及模塊。
【背景技術】
[0002]隨著PET/CT的發展，臨床對正電子放射性藥物的需要也逐步提高。一方面臨床常規的18F-FDG量增加明顯，由于氟-18的半衰期僅為110分鐘，因此需要一天多次生產方可滿足臨床的需要；二是臨床需要不同的氟-18藥物，以滿足臨床不同疾病診斷的要求，如基于DNA合成的1SF-FLT、基于細胞膜合成的18F-乙基膽堿、基于淀粉蛋白的早老癡呆顯像劑18F-AV45和基于腫瘤受體的18F-FES等。
[0003]為滿足一天合成多次18F-FDG, GE和西門子及國內產家分別研制了 2次及4次的FDG模塊。其中，GE的2次模塊的工藝是兩套獨立的FDG模塊，而西門子及國內的FDG模塊是采用了一根反應管，多次重復利用的工藝。多次合成的模塊采用了連續進料液的方式，受原料限制，只能生產單一藥物。為滿足臨床不同疾病診斷的要求，美國通用電器公司(醫療系統)開發了氟-18多功能自動化合成模塊:Tracer Lab FX F-N,德國Raytest公司開發了氟-18多功能自動化合成模塊Syn Chrom R&D，國產的雙管法氟-18多功能模塊(見中國專利ZL200910119295.3);以上氟多功能模塊受限于運行后放射性的殘留，一天僅能運行一次。如果需要二個不同的氟-18藥物，需要兩天獨立生產，不僅浪費了時間，而且需要加速器運行二次，使用二次靶材料，也浪費了資源。因此目前所有的氟多功能模塊在工藝存在以下不足:
[0004]I)由于運行后放射性的殘留原因，氟多功能模塊一天僅能使用一次，待第二天殘留放射性衰變后，經人工清洗后方可再次使用，包括雙反應管的氟-18多功能模塊。如果需要合成二種以上藥物，需配備二個模塊，或隔天生產。
[0005]2)連續合成單一 18F-FDG的模塊，不能共享陰離子捕獲柱(QMA)捕獲系統，如西門子的Explor 4，有4套獨立的QMA系統。GE Tracerlab FX-FDG有2套獨立的QMA系統。能共享QMA捕獲系統的國產FDGN模塊，QMA的淋洗組成一樣，淋出液通入同一反應管(見中國專利申請200710129912.9)，無法滿足不同要求的淋洗。不能實現同一 QMA，二次分批淋洗的要求。
[0006]3)由于放射性殘留的原因，氟多功能模塊上HPLC分離系統僅能使用一次。
【發明內容】
[0007]本發明的目的在于針對現有技術的缺陷，提供一種能夠在一天內連續兩次合成二種相同或不同氟-18放射性藥物的工藝及模塊，以充分利用資源，滿足臨床要求。
[0008]本發明的技術方案如下:一種連續兩次合成氟-18放射性藥物的工藝，在氟-18離子捕獲和釋放系統中配制兩組淋洗液，兩組淋洗液分兩次分別淋洗QMA(陰離子捕獲柱)，兩次淋出液通過分配閥分別通向兩個獨立的反應系統，在每個反應系統中單獨合成氟-18放射性藥物，合成后的氟-18放射性藥物經純化處理得到最終產品。
[0009]進一步，如上所述的連續兩次合成氟-18放射性藥物的工藝，其中，所述的兩組淋洗液的水與乙腈的比例不同，兩組淋洗液能夠分二批將QMA上的放射性物質分別淋洗入不同的反應系統。
[0010]更進一步，所述的兩組淋洗液中一組的水的體積濃度為4?7% (V/V)，另一組的水的體積濃度為7?15% (V/V)。
[0011]進一步，如上所述的連續兩次合成氟-18放射性藥物的工藝，其中，通過連接閥和純化柱將所述的兩個獨立的反應系統進行聯接，將第一反應系統中生成的中間物轉移至第二反應系統中，在第二反應系統中進一步合成復雜的氟-18放射性藥物。
[0012]—種實現上述連續兩次合成氟-18放射性藥物工藝的模塊，包括氟-18離子捕獲和釋放系統、第一反應系統、第二反應系統、純化裝置，其中，所述的氟-18離子捕獲和釋放系統具有兩個獨立的淋洗瓶，兩個淋洗瓶中的淋洗液分別淋洗QMA，QMA的淋出液輸出管路通過三通閥分別與第一反應系統和第二反應系統連接，第一反應系統和第二反應系統分別連接純化裝置。
[0013]進一步，如上所述的連續兩次合成氟-18放射性藥物的模塊，其中，所述的第一反應系統中具有第一反應瓶，第一次淋洗QMA的淋出液和第一反應系統原料分別注入第一反應瓶；所述的第二反應系統中具有第二反應瓶，第二次淋洗QMA的淋出液和第二反應系統原料分別注入第二反應瓶。
[0014]更進一步，所述的第一反應瓶和第二反應瓶之間通過連接閥和純化柱相連接，將第一反應瓶中生成的中間物轉移至第二反應瓶。
[0015]進一步，如上所述的連續兩次合成氟-18放射性藥物的模塊，其中，所述的純化裝置包括高效液相色譜柱(HPLC)純化系統或純化柱；所述的高效液相色譜柱(HPLC)純化系統中具有HPLC中轉瓶，第一反應系統或第二反應系統生成的反應物經HPLC中轉瓶進入同一 HPLC純化柱(高效液相色譜柱)進行純化處理；所述的高效液相色譜柱(HPLC)純化系統中還具有用于淋洗所述HPLC中轉瓶的乙腈瓶。
[0016]本發明的有益效果如下:(1) 二個獨立的淋洗瓶可以根據合成不同的藥物調整淋洗液中K222/K2C03的比例，以達到最高的合成效率；可以調整淋洗液中的水與乙腈的比例，分兩次將同一 QMA上放射性物質淋洗到二個反應瓶中；(2) 二個獨立的反應系統通過共享QMA和HPLC，可以分開依次獨立運行合成不同的氟-18放射性藥物；(3) 二個獨立的反應系統可以通過連接閥和純化柱聯接，作為雙管多功能合成復雜的放射性藥物。
【附圖說明】
[0017]圖1為本發明的連續兩次合成氟-18放射性藥物的工藝流程示意圖；
[0018]圖2為具體實施例中連續2次合成18F-FDG的工藝流程示意圖；
[0019]圖3為具體實施例中連續合成18F-FDG和18F-FLT的工藝流程示意圖；
[0020]圖4為具體實施例中連續合成18F-FLT和1SF_AV45的工藝流程示意圖；
[0021]圖5為具體實施例中結合兩個反應系統合成復雜的18F-Link-肽的工藝流程示意圖。
[0022]圖中，A.氟-18離子捕獲和釋放系統，B.第一反應系統，C.第二反應系統，D.HPLC純化系統。
[0023]X1.淋洗液入第一反應瓶，X2.淋洗液入第二反應瓶，X3.粗產品入HPLC中轉瓶，X4.連接第一反應瓶和第二反應瓶。
[0024]1.第一淋洗瓶，2.第二淋洗瓶，3.第一反應瓶，4.第二反應瓶，5.HPLC中轉瓶，
6.乙腈瓶，7.QMA，8.第一反應系統原料容器，9.第二反應系統原料容器，10.HPLC純化柱，
11.廢氣，12.產品。
【具體實施方式】
[0025]下面結合附圖和實施例對本發明進行詳細的描述。
[0026]如圖1所示，本發明提供了一種可以連續兩次合成兩種相同或不同的氟-18放射性藥物的工藝及相關模塊，該模塊由四個系統組成，分別為氟-18離子捕獲和釋放系統A，第一反應系統B、第二反應系統C、HPLC純化系統D (也可以為純化柱)。氟-18離子捕獲和釋放系統包括一個六通閥和QMA，同時具有兩個獨立的淋洗瓶1、2，兩個淋洗瓶中可以裝入乙腈與水的比例不同的淋洗液(制備相同藥物時可裝入相同淋洗液)，例如淋洗瓶I內裝入水的體積濃度為4?7% (V/V)的淋洗液，淋洗瓶2內裝入水的體積濃度為7?15% (V/V)的淋洗液，能夠分兩次重復QMA淋洗；二次淋出液通過分配閥(三通閥)分別通向二個獨立的反應系統B、C，實現二次合成。兩個反應系統B、C可以是獨立的，分別具有獨立的加樣瓶，合成不同(或相同)的氟-18放射性藥物；也可以通過連接閥和純化柱聯接，將第一反應系統B中完成的中間物向第二反應系統C轉移，實現兩個反應系統B、C的聯鎖反應，合成復雜的氟-18放射性藥物。共享的HPLC純化系統D由用于清洗的乙腈瓶6、HPLC中轉瓶5和半制備的LOOP環、HPLC純化柱10、放射性和紫外檢測器組成；乙腈瓶6中的乙腈可以分批次加入HPLC中轉瓶5，清洗中轉瓶和LOOP環及HPLC純化柱，消除上一次合成的干擾；經HPLC純化柱10純化處理后形成最終的產品12。
[0027]實施例1
[0028]本實施例在同一模塊上生產二次氟-18離子，連續二次合成1SF_FDG。
[0029]將氟-18離子捕獲和釋放系統A、第一反應系統B、第二反應系統C三個系統應用，可以實現連續2次合成1SF-FDG。如圖2所示，將淋洗瓶1、2裝入相同的淋洗液，在反應原料容器8和9內裝合成18F-FDG所需的試劑(乙腈、前體、NaOH和水)，在閥門V9和VlO (V20和V21)之間各裝一個SEP-PAK C-18柱，VlO和V21出口分別連接純化柱(IC-H，A1203，C-18柱)。<