一種含有鹽酸普拉克索的口服固體組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有鹽酸普拉克索的口服固體組合物及 其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)是一種常見的神經系統變性疾病，老年人 多見，平均發病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上 人群ro的患病率大約是1. 7%。大部分帕金森病患者為散發病例，僅有不到10%的患者有 家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine,DA)能神經元的變性死 亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不 清楚，遺傳因素、環境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與ro多巴胺能神經元的變性死 亡過程。
[0003] 鹽酸普拉克索是一種非麥角類衍生物，高度選擇性地作用DA-2受體，早期可 以單獨使用治療帕金森病，晚期可與多巴胺合用治療帕金森病。鹽酸普拉克索由德國 BoehringerIngelheim公司開發，1997年5月10日FDA批準鹽酸普拉克索上市，商品名 Mirapex，在美國由BoehringerIngelheim公司與Pharmacia公司共同銷售。它是FDA在 20世紀90年代中首次批準用于帕金森的藥物，該藥目前已在全球超過50個國家使用，并已 于2007年在我國上市。鹽酸普拉克索結構式如下：
[0004] 鹽酸普拉克索是一種多巴胺受體激動劑，與多巴胺受體D2亞家族結合有高度選 擇性和特異性，并具有完全的內在活性，對其中的D3受體有優先親和力。鹽酸普拉克索通 過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運動障礙。動物試驗顯示鹽酸普拉克索抑 制多巴胺的合成，釋放和更新。
[0005] 鹽酸普拉克索治療不安腿綜臺征的作用機理尚未明確。神經藥理學證據提示可能 與多巴胺能系統有關。
[0006] 本品最早上市的是日服3次的普通制劑，由于患者服藥困難，依從性差。另外，連 續刺激多巴胺受體從而長效緩解癥狀，是治療帕金森癥的基本要求。因此，國外又上市了日 服1次的普通緩釋制劑。
[0007] 由于鹽酸普拉克索普通片和緩釋制劑是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受 到病人體內胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動，難以控制和預料，具有一 定的不確定性，其有效作用持續時間和副作用大小也因人而異，個體差異大，具有不可控 性。
[0008] 滲透栗型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學為特征的一種制 劑技術。
[0009] 單室滲透栗（elementaryosmoticpump,E0P)是滲透栗控釋片的第一代產品，也 是各種類型滲透栗片的基礎。該滲透栗片的結構為水溶性藥物（溶解度5%~10% )及具 高滲透壓的滲透促進劑或其他輔料壓制成一固體片芯，外包一層控速半滲透膜，然后用激 光在片芯包衣膜上開一個或一個以上的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片 芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加之具高滲透壓輔料的溶解，故此種片劑膜內的溶液 為高滲溶液，滲透壓可達4053~5066kPa，而體內滲透壓僅為760kPa。由于膜內外存在大 的滲透壓差，藥物溶液則通過釋藥小孔持續栗出，其流出量與滲透進入膜內的水量相等，直 到片芯的藥物溶盡。
[0010] 片芯中藥物未完全溶解時，釋藥速率按恒速進行，當片芯中藥物濃度逐漸低于飽 和濃度，釋藥速率也逐漸下降至零。控制水的滲入速率即可控制藥物的釋放速率，而水的滲 入速率取決于膜的通透性能和片芯的滲透壓。一般EOP產品中有60~80%或更多的藥物 是以恒定速率釋放，而且往往在零級釋放前有30~60min的時滯。此種滲透栗片因片芯中 含有提高滲透壓的鹽或糖，打孔后可吸濕，故常在開過釋藥孔的滲透栗片外面包上薄膜防 潮。
[0011] 中國專利201110060788. 1提供了一種鹽酸普拉克索滲透栗型控釋片，包括含藥 層和助推層。含藥層由藥物、促滲透活性物質和其他輔料組成；助推層由親水膨脹聚合物、 促滲透活性物質和其他輔料以及染色劑組成，再在雙層片外以乙基纖維素-聚維酮為半透 膜進行包衣，并在含藥層用激光打一小孔，可選地進行薄膜包衣。
[0012] 此專利所述滲透栗片工藝復雜，需要壓制雙層片劑，普通片劑設備無法滿足要求。
【發明內容】
針對上述現有技術的缺陷，發明人經過深入研究，得到一種處方和工藝簡單，穩定性和 重現性更好的含有鹽酸普拉克索的口服固體組合物。并給出制備工藝將其制備成單室滲透 栗片劑。從而實現鹽酸普拉克索口服后，藥物以零級動力學恒速釋放，從而避免現有市售鹽 酸普拉克索普通片和緩釋片的非恒速釋藥，減少藥物血藥濃度波動。
[0013] 該藥物組合物的制備方法，方法簡單，穩定好，易于工業化生產。
[0014] 本發明所述組合物以鹽酸普拉克索為主藥成分，由水溶性固體分散劑，半透膜包 衣劑，滲透壓促進劑，助滲劑，填充劑，粘合劑，潤滑劑，普通薄膜包衣劑組成，可經過如下 步驟進一步制備成滲透栗控釋片劑： 1) 取鹽酸普拉克索，水溶性固體分散劑，依次溶解于純化水中，干燥得含有鹽酸普拉克 索的緩釋固體分散體； 2) 取步驟1)所得固體分散體，與滲透壓促進劑，填充劑，助滲劑，混合均勻，加入粘合 劑，濕法制粒，干燥，整粒，得壓片中間體； 3) 取步驟2)所得壓片中間體，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，得鹽酸普拉克索素片； 4) 取步驟3)所得鹽酸普拉克索素片，以半透膜包衣劑進行包衣，并在包衣片的一側打 孔，得鹽酸普拉克索滲透栗片劑； 5) 取步驟4)所得鹽酸普拉克索滲透栗片劑，以普通薄膜包衣劑進行包衣，得成品； 其特征在于，所述水溶性固體分散劑為聚乙烯吡咯烷酮K30,所述半透膜包衣劑為醋酸 纖維素與聚乙二醇400的混合物，質量比優選7:1。
[0015] 如上所述滲透栗包衣片劑，每片含有鹽酸普拉克索（以普拉克索計）0.5mg~ 2.Omg，其中滲透壓促進劑選自氯化鈉，果糖，甘露醇的一種或幾種，優選氯化鈉；助滲劑選 自聚環氧乙烷，卡波姆，羥丙甲纖維素中的一種或幾種，優選聚環氧乙烷；填充劑優選微晶 纖維素，粘合劑優選純化水；潤滑劑優選硬脂酸鎂。
[0016] 本發明所述包衣片劑處方如下：
[0018] 制備工藝如下： 1) 取鹽酸普拉克索，聚乙烯吡咯烷酮K30,依次溶解于純化水中，干燥得含有鹽酸普拉 克索的緩釋固體分散體； 2) 取步驟1)所得固體分散體，與氯化鈉，微晶纖維素，聚環氧乙烷，混合均勻，加入純 化水適量，濕法制粒，干燥，整粒，得壓片中間體； 3) 取步驟2)所得壓片中間體，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得鹽酸普拉克索素片； 4) 以醋酸纖維素，聚乙二醇400按質量比7:1溶解于丙酮中，制備半透膜包衣劑，對步 驟3)所得鹽酸普拉克索素片進行包衣，包衣增重10% -15%，并在包衣片的一側打孔，孔徑 約0. 4mm，得鹽酸普拉克索滲透栗片劑； 5) 取步驟4)所得鹽酸普拉克索滲透栗片劑，以普通薄膜包衣劑進行包衣，包衣增重 4%-6%； 6) 取步驟5)所得包衣片，以PVC/鋁箱進行包裝，得成品。
[0019] 本發明為克服鹽酸普拉克索普通片劑及緩釋片劑非恒速釋藥的缺陷，研究開發了 鹽酸普拉克索控釋制劑，同時為了克服原料藥鹽酸普拉克索在制劑中含量低，不易混合均 勻的缺陷，先將原料藥制備成固體分散體。最后從防潮角度考慮，在半透膜包衣之后，包覆 普通薄膜衣。
[0020] 所得鹽酸普拉克索控釋片制備方法簡單，可采用常規制備方法生產具有容易產業 化、生產效率高、穩定性好、質量可控等顯著優點。通過如下實驗進一步說明本發明專利申 請。實驗一：輔料相容性試驗
[0021] 將鹽酸普拉克索原料藥；鹽酸普拉克索原料藥分別與固體分散劑聚乙烯吡咯烷酮 K30,滲透壓促進劑氯化鈉，果糖，甘露醇，助滲劑聚環氧乙烷，卡波姆，羥丙甲纖維素，填充 劑微晶纖維素，一水乳糖，按照重量比1:5,混合均勻，鹽酸普拉克索原料藥與潤滑劑硬脂酸 鎂按重量比20:1，混合均勻，分別置培養皿中攤成<5mm厚的薄層。樣品編號分別為A，B，C， D，E，F，G，H，I，J，K。
[0022] 將上述樣品分別置60°C，RH20% ±5%;相對濕度RH90±5%;照度4500Lx±500Lx， RH20% ±5% ;強光條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測鹽酸普拉克索含量及 有關物質。檢測數據如下表所示。
[0023]表1鹽酸普拉克索原料藥與待選輔料相容性實驗結果（60°C，RH20 % ± 5 % )
[0024] 表2鹽酸普拉克索原料藥與待選輔料相容性實驗結果（RH90 ± 5 % )
[0025] 從以上實驗結果可以看出，所選輔料與原料藥鹽酸普拉克索在高溫，高濕，條件下 存儲，與鹽酸普拉克索原料藥相比，無明顯變化。即鹽酸普拉克索與固體分散劑聚乙烯吡咯 烷酮K30,滲透壓促進劑氯化鈉，果糖，甘露醇，助滲劑聚環氧乙烷，卡波姆，羥丙甲纖維素， 填充劑微晶纖維素，一水乳糖，與潤滑劑硬脂酸鎂相容性良好，可以與上述輔料在固態狀態 下組成組合物，并進一步制備成固體制劑，但是從實驗結果同樣看出，氯化鈉，聚環氧乙烷 優于其他待選輔料，故優選氯化鈉作為滲透壓促進劑，優選聚環氧乙烷作為助滲劑，同時考 慮到片劑成型，優選微晶纖維素為填充劑。 實驗二：處方篩選實驗
[0026] 通過如下實驗進一步篩選了處方中各輔料的用量。
[0027]表2 :處方研究情況（1000片投料量）
[0028]制備工藝如下： 1) 取聚乙烯吡咯烷酮K30,鹽酸普拉克索，依次溶解于純化水中，干燥得含有鹽酸普拉 克索的緩釋固體分散體； 2) 取步驟1)所得固體分散體，與氯化鈉，微晶纖維素，聚環氧乙烷，混合均勻，加入純 化水適量，濕法制粒，干燥，整粒，得壓片中間體； 3) 取步驟2)所得壓片中間體，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得鹽酸普拉克索素片； 4) 以醋酸纖維素聚乙二醇400按質量比7:1溶解于丙酮中，制備半透膜包衣劑，對步驟 3)所得鹽酸普拉克索素片進行包衣，包衣增重10% -15%，并在包衣片的一側打孔，孔徑約 0. 4mm，得鹽酸普拉克索滲透栗片劑。
[0029] 篩選結果： 1. 處方1，3, 5, 7成形性良好，溶出性質良好； 2. 處方2, 4由于氯化鈉用量較多，壓片過程中由于氯化鈉密度較大，物料出現分層現 象，導致最終所得素片含量不均； 3. 處方6,8調整了助滲劑聚環氧乙烷的用量，導致溶出最終滲透栗控釋片劑溶出性質 不佳。
[0030] 實驗三：控釋片溶出實驗 按上述處方1，處方3,處方5,處方7并包薄膜衣分別制備鹽酸普拉克索控釋片樣品，并 測定其溶出行為。鹽酸普拉克索素片處方如下：
[0031] 制備工藝如下： 1) 取鹽酸普拉克索，聚乙烯吡咯烷酮K30,依次溶解于純化水中，干燥得含有