一種a317491藥物納米粒子及其應用、制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種A317491藥物納米粒子及其應用、 制劑。
【背景技術】
[0002] 骨癌痛是由于原發性或轉移性癌引起的一種劇烈疼痛，是癌癥痛的典型代表，也 是腫瘤發生骨轉移時最常見的癥狀之一，主要的臨床表現為：持續進行性的基礎痛，暴發痛 和異樣疼痛等。據報道，大部分晚期癌和轉移癌患者都有癌癥疼痛。目前有效的治療措施 有限，大部分患者的癌癥痛尚未得到有效控制，嚴重影響病人的生活質量和增加家庭及社 會的負擔。
[0003] 緩解骨癌疼痛的藥物很多，病情初期可以口服撲熱息痛類藥物來緩解疼痛；病情 加重、口服藥物無效時，可以考慮針劑治療，如強痛定、曲馬多等；病情晚期，考慮口服嗎啡、 疼痛緩解不明顯時，最后考慮注射嗎啡、杜冷丁等。
[0004] 撲熱息痛，商品名稱有百服寧、必理通、泰諾、醋氨酚等，該品國際非專有藥名為 Paracetamol。它是最常用的非抗炎解熱鎮痛藥，解熱作用與阿司匹林相似，鎮痛作用較弱。 而且還會產生一定的毒副作用，如肝臟、腎臟、血液系統、神經系統的毒副反應。
[0005] 強痛定，用于偏頭痛、三叉神經痛、炎癥性及外傷性疼痛、關節痛、痛經、癌癥等引 起的疼痛。但服用后偶有惡心或頭暈、困倦等，停藥后即消失。據國內報道，連續使用本品 可致耐受和成癮，故不可濫用。強痛定對內臟器官的止痛作用較差。
[0006] 曲馬多，英文名Tramadol(INN)，為非阿片類中樞性鎮痛藥，雖也可與阿片受體結 合，但其親和力很弱，對y受體的親和力相當于嗎啡的1/6000,對K和S受體的親和力僅 為y受體的1/25。該藥是人工合成的，作用于y-阿片類受體以及去甲腎上腺素和血清張 力素系統。其不良反應為：出汗，眩暈，惡心，嘔吐，口干，疲勞。極少數病例可能出現心血管 系統的反應。隨著曲馬多的廣泛使用，曲馬多成癮的問題引起關注。據有關資料顯示，正常 人如每天服用曲馬多200毫克，大約半年后會產生藥物依賴，而如果每天服用300到400毫 克（6到8顆藥）甚至更多，可在短期內上癮。長期大劑量服用可致中樞神經興奮、呼吸抑 制，并可產生耐受性和成癮性及其他不良反應。鹽酸曲馬多成癮的現象，在世界范圍內都有 發現，世界衛生組織因此將該藥列入了世界第五大被濫用的藥品。
[0007] 嗎啡（Morphine，M0P)是鴉片類毒品的重要組成部分，在鴉片中的含量為 4% -21%，平均10%左右。1806年法國化學家澤爾蒂納首次將其從鴉片中分離出來，并使 用希臘睡神Morpheus的名字將其命名為嗎啡。其衍生物鹽酸嗎啡是臨床上常用的麻醉劑， 有極強的鎮痛作用，多用于創傷、手術、燒傷等引起的劇痛，也用于心肌梗死引起的心絞痛， 還可作為鎮痛、鎮咳和止瀉劑；嗎啡的二乙酸酯又被稱為海洛因。但其最大缺點是易成癮， 這使得長期吸食者無論從身體上還是心理上都會對嗎啡產生嚴重的依賴性，造成嚴重的毒 物癖，從而對自身和社會均造成極大的危害。
[0008] 杜冷丁，即鹽酸哌替啶，為人工合成的阿片受體激動劑，屬于苯基哌啶衍生物，是 一種臨床應用的合成鎮痛藥，為白色結晶性粉末，味微苦，無臭，其作用和機理與嗎啡相似， 但鎮靜、麻醉作用較小，僅相當于嗎啡的1/10 - 1/7。長期使用會產生依賴性，被列為嚴格 管制的麻醉藥品。
[0009] 由于上述治療藥物存在諸多不良反應及限制問題，因此目前迫切需要新的治療藥 物和治療方法來治療癌癥患者的疼痛。
[0010] 嘌呤受體為一類近來才被標定的膜分子家族，與細胞內許多功能及作用有關。其 中P2X3R主要表達在背根神經節（DRG)中，參與炎癥痛，神經病理性疼痛，內臟痛等形成。近 年來，研究顯示P2X3R也參與骨癌痛的形成，用P2X3R的特異性抑制劑A317491能明顯緩解 疼痛，但緩解疼痛的時間很短，即鞘內注射藥物A317491后0. 5小時開始緩解疼痛，藥效持 續約2h，藥效作用峰值在注射后lh，3h后藥效基本消失，不能持續緩解疼痛，同時如果注射 的劑量太大，會有明顯的毒副作用。因此急需一種能夠長時間持續藥效的A317491藥物。
【發明內容】
[0011] 有鑒于此，本發明提供了一種A317491藥物納米粒子及其應用、制劑。該A317491 藥物納米粒子以雙氯芬酸改性多糖作為載體，可以將藥物A317491以緩釋的方式釋放。雙 氯芬酸改性多糖作為載體，能夠有效延長藥物A317491的半衰期，同時雙氯芬酸改性多糖 可以緩慢釋放雙氯芬酸，達到協同持久緩解骨癌痛的效果。研究顯示負載雙氯芬酸改性多 糖納米粒子可以明顯翻轉大鼠的機械痛和熱痛，并可以持續緩解疼痛達到48小時；可避免 藥物A317491本身的高劑量，毒性導致的副作用。
[0012] 為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
[0013] 本發明提供了一種改性多糖，該改性多糖由雙氯芬酸改性得到。
[0014] 本研究使用改性多糖為制備納米粒子載體，雙氯芬酸是屬于非留體抗炎藥，為一 種新型的強效消炎鎮痛藥，有抗炎、鎮痛及解熱作用。廣泛用于非關節性炎癥引起的疼痛， 各種神經痛、癌癥疼痛、創傷后疼痛等。本研究使用改性多糖作為載體，會起到加強鎮痛的 治療效果。
[0015] 作為優選，該改性多糖的制備方法為：在縮合劑存在的條件下，雙氯芬酸與多糖在 有機溶劑中發生酯化反應，得到改性多糖。
[0016] 作為優選，多糖為葡聚糖和/或菊糖，其分子量為2000~700000。
[0017] 在本發明提供的一些實施例中，多糖的分子量為5000~20000。
[0018] 在本發明提供的一些實施例中，葡聚糖分子量為8000~20000。
[0019] 在本發明提供的一些實施例中，菊糖分子量為5000~7000。
[0020] 作為優選，縮合劑為二環己基碳二亞胺（DCC)或1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳 二亞胺鹽酸鹽（EDC)。
[0021] 作為優選，酯化反應所用有機溶劑為二甲基亞砜。
[0022] 作為優選，縮合劑與雙氯芬酸的摩爾比為（0. 7~1. 3) :1。
[0023] 在本發明提供的一些實施例中，縮合劑與雙氯芬酸的摩爾比為1:1。
[0024] 作為優選，多糖與雙氯芬酸的摩爾比為（1~10):1。
[0025] 優選地，多糖與雙氯芬酸的摩爾比為（1~2):1。
[0026] 作為優選，酯化反應的溫度為15~30°C，酯化反應的時間為12~48h。
[0027] 優選地，酯化反應的溫度為室溫，酯化反應的時間為48h。
[0028] 在本發明提供的一些實施例中，改性多糖的制備方法為：
[0029] 步驟1 :縮合劑與雙氯芬酸在有機溶劑中發生第一反應，獲得中間產物；
[0030] 步驟2 :中間產物與多糖發生酯化反應，生成改性多糖。
[0031] 作為優選，第一反應的溫度為15~30°C，第一反應的時間為1~3h。
[0032] 優選地，第一反應的溫度為室溫，第一反應的時間為3h。
[0033] 本發明還提供了一種A317491藥物納米粒子，包括A317491藥物和本發明改性多 糖；改性多糖的制備方法為：在縮合劑存在的條件下，雙氯芬酸與多糖在有機溶劑中發生 酯化反應，生成改性多糖。
[0034] 本發明通過制備負載藥物A317491的緩釋納米粒子，注射到鞘內，使能夠持續緩 慢釋放藥物A317491達到持久緩解疼痛的效果，同時避免了藥物A317491高劑量等帶來的 副作用。
[0035] 基于納米技術合成的負載藥物的納米粒子由于其獨特的亞細胞結構（利用納米 技術將具有生物相容性的可降解性的生物材料作為載體，將藥物分散，包裹，吸附于小于 1000 nm的納米粒子上），能夠比較容易透過血管，被細胞吸收并滲透到組織內部。由雙氯芬 酸改性的多糖合成的一種可降解的高分子聚合物（雙氯芬酸改性多糖），具有良好的生物 相容性、無毒以及良好的成囊和成膜的性能，可以被應用于負載藥物，蛋白質等載體，適當 的修飾能有效增加緩釋功能。
[0036] 作為優選，A317491藥物與改性多糖的質量比為1:(2~30)。
[0037] 優選地，A317491藥物與改性多糖的質量比為1:(2~20)。
[0038] 更優選地，A317491藥物與改性多糖的質量比為1 :5。
[0039] 作為優選，A317491藥物納米粒子的粒徑為60~150nm。
[0040] 在本發明提供的一些實施例中，A317491藥物納米粒子的粒徑為120~150nm。
[0041] 在本發明提供的另一些實施例中，A317491藥物納米粒子的粒徑為80~120nm。
[0042] 本發明還提供了該納米粒子的制備方法，其制備方法為：
[0043] 將A317491藥物與本發明改性多糖溶解于有機溶劑中，獲得藥物載體溶液；
[0044] 將藥物載體溶液滴加到熱水中，除去有機溶劑，冷凍干燥，獲得A317491藥物納米 粒子。
[0045] 作為優選，以mg/mL計，A317491藥物與有機溶劑的比例為I:(1~10)。
[0046] 優選地，以mg/mL計，A317491藥物與有機溶劑的比例為I:(1~2)。
[0047] 更優選地，以mg/mL計，A317491藥物與有機溶劑的比例為1 :1或1:2。
[0048] 作為優選，有機溶劑與熱水的體積比為1 :