一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學合作開發的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RHO激酶抑制劑和新型細胞內Ca 2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改 善腦組織微循環，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未 提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0004] 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物 的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。
[0005] 本發明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不 同于現有技術的鹽酸法舒地爾化合物，該化合物與現有技術相比，純度高，流動性好，穩定 性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定 性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【發明內容】
[0006] 本發明的發明目的在于提供一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物。
[0007] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量 份，無水碳酸鈉〇. 001-0. 003重量份；所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-K α射線測量得 到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優選地，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，無水碳酸鈉 0· 0015-0. 0025 重量份。
[0009] 優選地，所述組合物的組成為：鹽酸法舒地爾1重量份，無水碳酸鈉0. 002重量份。
[0010] 所述組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0011] 本發明組合物中的鹽酸法舒地爾晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 邊攪拌邊升溫至30°C;鹽酸法舒地爾粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ; 攪拌速度為180轉/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時降溫至-2°C ;攪拌速度為240轉/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸法舒地爾、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘； 降溫速度為l〇°C /小時； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時，得到鹽酸法 舒地爾化合物。
[0012] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0013] 現有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0014] 本發明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，雜質含量 低，不易吸濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配 伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0017] 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 (1) 將鹽酸法舒地爾粗品進行研磨，過90目篩，加入到45%的N-甲基乙酰胺水溶液中， 邊攪拌邊升溫至30°C;鹽酸法舒地爾粗品與45%的N-甲基乙酰胺水溶液的重量比為1:10 ; 攪拌速度為180轉/分鐘；加入活性炭，攪拌50分鐘后無菌過濾； (2) 邊攪拌邊加入乙醚，同時降溫至-2°C ;攪拌速度為240轉/分鐘；乙醚的重量為鹽 酸法舒地爾、45%N-甲基乙酰胺水溶液的混合溶液重量的7倍，加入速度為95毫升/分鐘； 降溫速度為l〇°C /小時； (3) 混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空干燥6小時，得到鹽酸法 舒地爾化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0019] 實施例2:鹽酸法舒地爾組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發明制備的鹽酸法舒地爾晶體1重量份，無水碳酸鈉0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實施例3:鹽酸法舒地爾組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發明制備的鹽酸法舒地爾晶體1重量份，無水碳酸鈉0. 0015重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸法舒地爾晶體和無水碳酸鈉，充分