丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及丙戊酸鈉緩釋片劑及其制備工藝和用途。
【背景技術】
[0002] 丙戊酸及其衍生物屬于一線抗癲癇藥物，被機體吸收后均以丙戊酸的形式發揮作 用，擁有廣泛的抗癇譜，可用于治療癲癇小發作、肌陣攣發作、全身性發作、部分運動性發 作、失神性發作和嬰兒痙攣等。如今丙戊酸及其衍生物的治療領域還在進一步擴大，除了抗 癲癇外，經FDA通過的適應癥還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。
[0003] 臨床上，丙戊酸及其相關鹽的有效血藥濃度通常在40~100 μ g/ml范圍內，但由 于其具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療時通常需要一日多次給藥(例如每日三 次)以維持足夠的血藥濃度。但是，由于給藥過于頻繁，會造成患者服藥的順應性下降，從而 影響治療的效果。因此對丙戊酸及其衍生物的緩釋制劑開發具有非常重要的現實意義。
[0004] 但是，丙戊酸的不同的鹽在吸濕性和穩定性上具有非常大的差異，丙戊酸鎂和雙 丙戊酸鈉吸濕性極小，有報道稱一份丙戊酸鎂樣品原水分3. 14%，放置4年后測定水分僅為 3. 72% ;而丙戊酸鈉卻具有極強的吸濕性，丙戊酸鈉在相對濕度53%的環境中，放置一晚，該 丙戊酸鈉樣品會完全溶化，吸收水分達43%。正是由于丙戊酸鈉的強吸濕性和不穩定的特點 導致其固體制劑開發難度非常大，所以目前丙戊酸鈉在制劑開發上，被用于制備液體制劑 (如注射劑或口服液）的報道非常多，而固體制劑的報道卻非常少。市場上大都開發吸濕性 低、穩定性好的雙丙戊酸鈉或丙戊酸鎂的緩控釋片：
[0005] 經檢索發現，僅兩篇專利文獻報道了以丙戊酸鈉為原料制備緩釋制劑：其中， US5019398公開了丙戊酸鈉緩釋片，但文中的丙戊酸鈉緩釋制劑，所能達到的緩釋時間僅為 8小時，釋放速度過快；另外，CN97198537中公開的丙戊酸鈉緩釋微球，其所采用的制備工 藝非常復雜，生產過程中輔料需要高溫熔融，同時在特定條件下進行噴霧制劑，此工藝不僅 對生產條件要求高，還會導致丙戊酸鈉在高溫溶解過程中不穩定、產生雜質。
[0006] 從現有公開技術情況來看，已知的丙戊酸或其衍生物緩釋制劑還有以下不足：
[0007] 1、生產工藝苛刻，環境條件要求嚴格。由于丙戊酸鈉的強吸濕性，用于制備固體制 劑時對生產條件要求非常苛刻（需要嚴格控制環境溫度與濕度)，濕度必須至少控制在20% 左右，如此苛刻的生產條件，會導致生產環節能耗顯著增加和工藝難度顯著增加，而高能耗 會導致高成本，非常不利于工業化大生產；
[0008] 2、處方繁雜，輔料種類多、用量大。現有技術基本為了達到較好的釋藥效果，常常 需要使用多種阻釋材料配伍來調節藥物的釋藥性能，這就會導致制劑的處方復雜或是用量 較多，引入雜質的機會更多，增加制劑成本和制劑難度；
[0009] 3、釋藥時間達不到24小時，一日仍需多次服用。現有技術中，并沒有24小時的丙 戊酸鈉緩釋片劑的文獻報道，有公開文獻報道的僅為8小時釋藥；
[0010] 4、釋藥效果不理想，釋藥均勻度較差。現有工藝的緩釋片的藥物釋放均勻度不夠 理想，血藥濃度波動較大，不利于臨床治療； toon] 我們知道，對于緩釋骨架片而言，其釋藥過程包含藥物從水化凝膠層向外擴散和 凝膠溶蝕兩個步驟。在研究時我們發現，凝膠層溶蝕的程度和速度取決于所用凝膠材料的 整體性能，同時也與藥物和其他輔料的溶解性相關，這些綜合因素決定著骨架片的釋藥行 為和釋藥機制，而其中還涉及到型號不同的HPMC由于所含基團數目的差別，會具有不同的 水化速度，另外，藥物和其他輔料的性質不同還會造成在不同骨架中的釋藥速度差別很大， 這是藥物和各種輔料綜合作用的結果。所以對于輔料和阻釋材料的種類、型號、用量的選擇 是需要經過合理的實驗設計、篩選、論證后才能確定。
【發明內容】
[0012] 本發明的目的在于提供一種能在24小時內平穩釋藥的丙戊酸鈉緩釋片劑及其制 備工藝和用途。
[0013] 本發明提供的丙戊酸鈉緩釋片劑，它是由丙戊酸及丙戊酸鈉作為活性成分，加上 藥學上常用的輔料，配伍高粘度級羥丙甲基纖維素制備而成。
[0014] 所述的丙戊酸的用量為總片重的15. 0%-27. 2%，優選為18. 6%-23. 6% ;丙戊酸鈉的 用量為總片重的34. 6%-62. 4%，優選為42. 7%-54. 1%。
[0015] 所述的高粘度級羥丙甲基纖維素粘度范圍80000~120000mPa *s，型號為K100M， 其用量為總片重的12. 0%-19. 2%，優選12. 0%-17. 1%。
[0016] 所述的藥學上常用的輔料由填充劑、助流劑、潤滑劑組成。其中，填充劑為總片 重的2. 4%-19. 2%，優選4. 5%-16. 0% ;助流劑為總片重的0. 9%-8. 3% ;潤滑劑為總片重的 0· 2%-0· 5%〇
[0017] 其中，填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫 鈣、預膠化淀粉中一種或任意組合，優選微晶纖維素。
[0018] 其中，助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、玉米淀粉中的一種或任意組合；優選微粉硅 膠。
[0019] 其中，潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、聚乙二醇、月桂 醇硫酸鈉、氫化植物油中的一種或任意組合，優選滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉 中的任意一種。
[0020] 進一步地，所述制劑由如下重量配比之一的原輔料制備而成：
[0021] 丙戊酸鈉 34.6%~62.4% 丙戊酸 15.0%~27.2% HPMC K100M 12.0%~19.2% 微晶纖維素 2.4%~19.2% 微粉硅膠 0.9%~8.3% 潤滑劑 0.2%~0.5%;: 優選地， 丙戊酸鈉 42.7%~54.1 % 丙戊酸 18.6%~23.6% HPMC K100M 12.0%~17.1 % 微晶纖維素 4.5%~16.0% 微粉硅膠 0.9%~8:.3% 潤滑劑 0.2%~0.5%。
[0022] 本發明還提供了上述緩釋制劑的制備工藝，包括如下步驟：
[0023] ( 1)按配比稱取丙戊酸鈉和輔料；
[0024] (2)取丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素、填充劑混合均勻，然后向該混合物中加入丙戊 酸和適宜溶劑，混合均勻制粒；
[0025] (3)所得顆粒與助流劑、潤滑劑混合均勻后，壓片，即得緩釋片。
[0026] 進一步地，步驟（2)中所述溶劑選自乙醇、異丙醇、水中的任意一種或任意組合，優 選乙醇，更優選95%乙醇。
[0027] 本發明還提供了上述緩釋制劑在制備治療癲癇、雙向性情感障礙和偏頭痛藥物中 的用途。
[0028] 根據需要，本發明的緩釋制劑還可進一步包薄膜衣，制備成為包衣制劑。
[0029] 本發明通過不同輔料種類和比例的研究后，創造性地單獨使用高粘度級的羥丙甲 纖維素作為丙戊酸鈉緩釋片的阻滯劑，不僅克服了羥丙甲纖維素 K100M由于粘度太高在丙 戊酸鈉緩釋制劑處方中并不被優選或單獨使用的技術偏見，還使用具有強吸濕性的丙戊酸 鈉制造出了能夠24小時平穩釋藥的丙戊酸鈉固體制劑。
[0030] 本發明的緩釋制劑的有益效果如下：
[0031] (1)本發明緩釋制劑的制備工藝簡單，對生產環境、設備條件要求低，輔料種類和 用量少，降低了生產成本，非常適于工業生產。丙戊酸鈉是一種強吸濕性化合物，如需制備 成固體制劑，在生產過程中常常需要對生產環境的溫度和濕度做嚴格的控制。而本發明的 緩釋制劑，在制備過程中無需專門控制生產環境的溫度和濕度，也能夠生產制備得到合格 的丙戊酸鈉緩釋制劑，巧妙地克服了現有技術制劑處方復雜、對生產條件要求苛刻而造成 生廣成本尚、能耗尚和引入雜質機會多的缺陷。
[0032] (2)本發明創造性地單獨使用了羥丙甲纖維素 K100M，克服了現有技術中高粘度羥 丙甲纖維素 K100M無法單獨適用于24小時內緩釋的丙戊酸鈉制劑的技術偏見。
[0033] (3 )本發明的緩釋制劑能夠在24小時內持續釋放藥物。本發明克服了現有技術中 丙戊酸鈉無法制備成為固體制劑，緩釋效果也僅為8小時左右，無法達到24小時的技術難 題。患者服用本發明的緩釋制劑時，一天僅需服藥一次，增加了患者服藥的順應性。
[0034] (4)本發明的緩釋制劑釋藥速度穩定、持續。本發明相比于現有的其它緩釋制劑具 有更平穩的血藥濃度，大大降低了副作用，增加了用藥的安全性，且從本發明的釋藥曲線圖 可以看出，本發明的緩釋制劑克服了現有技術中緩釋制劑釋藥速度不平穩、釋藥不完全的 缺陷。
[0035] 本發明對涉及到的纖維素衍生物類中的羥丙甲基纖維素（HPMC)品種型號作如 下說明：HPMC K4M的粘度范圍為3000~5600mPa · s ;HPMC KlOM的粘度范圍為8000~ 12000mPa · s ;HPMC K15M 的粘度范圍為 11250 ~21000mPa · s ;HPMC K100M 的粘度范圍為 80000 ~120000mPa · s〇
[0036] 以下通過【具體實施方式】對本發明作進一步的詳細描述，但并不限制本發明，本領 域技術