一種注射用前列地爾脂肪乳及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種前列地爾脂肪乳凍干制劑。
【背景技術】
[0002] 前列地爾注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳載藥技術，由藥物、大豆油、精致 蛋黃卵磷脂、油酸、甘油和pH調節劑組成，其制備方法是將藥物溶于脂肪油中，以精致卵磷 脂為乳化劑，油酸為輔助乳化劑，經高壓均質制成0/W型載藥脂肪乳，乳粒平均粒徑200nm。 前列地爾注射液采用脂肪乳的載藥方式，將藥物包封于油相中，大大減少了刺激性的發生。 其具有以下優點：（1)靶向性：對炎癥部位血管壁的親和力更高，能在動脈粥樣硬化血管、 高血壓血管壁上沉積，針對病變部位發揮療效，而對正常血管的影響很少，大大降低副反應 發生率，被譽為"藥物導彈"。（2)長效性：前列地爾普通粉針劑的體內半衰期僅3~5分 鐘，將其制成脂微球后，可以維持12~24小時釋放藥物，發揮藥效。（3)高效安全性：前列 地爾脂肪乳臨床用量僅為傳統粉針制劑的1/5~1/10,即可達到更好的治療效果；前列地 爾不良反應發生率僅為傳統粉針制劑的1/10。
[0003] 由于前列地爾注射液以乳液的形式存在，仍有一部分藥物會遇水而發生降解， 產生以下質量問題：（1)前列地爾注射液的降解產物PGAl的含量高達60% (國家標準 WSl-(X-041)-2002Z-2008) ; (2)有效期短，只有 12 個月（0 ~5°C )。
[0004] 為此，將前列地爾注射液做了進一步的改進，將其改劑型制成無菌凍干制劑--注 射用前列地爾脂肪乳，減少了藥物與水的接觸，增加其穩定性。目前已上市產品是重慶藥友 生產的注射用前列地爾干乳劑，其主要成分是乳糖、蛋黃卵磷脂、枸櫞酸鈉、油酸鈉、大豆油 及甘油，其在陰涼處（小于20°c )保存的有效期也只有12個月。
[0005] 專利文獻CN1562041公開了一種凍干前列地爾乳劑及其制備方法，其含有前列地 爾，注射用油，乳化劑，穩定劑，甘油，防腐劑，其PH范圍為4~9,該專利文獻公開的是前列 地爾凍干乳劑，其除了使用磷脂之外，還使用非離子表面活性劑，泊洛沙姆，吐溫之類的表 面活性劑，所制備的產品與本產品完全不一致。
[0006] 專利文獻CN1903206公開了一種前列地爾凍干乳劑及其制備方法，每1000毫升乳 劑中藥用輔料的重量百分比為，注射用油〇. 〇 1~1 %，乳化劑〇. 〇 1~5 %、穩定劑1~6 %、 凍干保護劑1 %~20%;pH范圍4~9(實施例中pH范圍4. 21~5. 43)。其研究發現前列 地爾乳液的穩定性非常差，不僅糖類物質不能保證在生產過程中不破乳，同時，糖類凍干保 護劑的復乳效果未達到微乳注射劑的要求。其采用人血白蛋白與糖類物質合用解決了凍干 乳劑的制備，所制備的凍干乳劑粒徑范圍50~600nm。人血白蛋白盡管可以解決凍干保護 的問題，但其來源有限，價格昂貴，不適于該產品的臨床廣泛應用。
[0007] 專利文獻CN201010168597. 2中為解決這一問題，采用環糊精類物質和糖類物質 一起做凍干保護劑增加藥物的穩定性，其原理是環糊精將藥物包裹而增加穩定性，且不說 環糊精自身用于靜脈注射有一定的腎毒性和溶血性，單說環糊精將藥物包裹后，增加了水 溶性，藥物將以更大的比例分布于水相而不是油相中，因此，在制劑安全性方面存在隱患。 CN201310573326. 9為解決這一問題，采用特定的氨基酸和糖類物質以一定的比例共同做凍 干保護劑。CN201310603102. 8采用處方中加入維生素 E的方式來改善穩定性。
[0008] 綜上所述，現有技術通過增加表面活性劑、環糊精包合或者增加凍干保護劑的方 式來提高前列地爾的穩定性。（1)從制得產品的質量上看：脂肪乳的關鍵質量指標之一 是粒徑，而上述現有技術的共同缺點是制備的產品粒徑范圍較寬，實施例中的粒徑范圍從 92nm~962nm不等。（2)本品是用于靜脈注射給藥，上述現有技術中因加入了多種刺激性 大的輔料，如環糊精，泊洛沙姆等等，會產生刺激性等不良反應，難免帶來安全性隱患。
【發明內容】
[0009] 本發明所要解決的技術問題是克服現有技術之缺陷，提供一種安全性和穩定性都 好的注射用前列地爾脂肪乳，采用安全性高的輔料磷脂酰甘油，不僅提高了產品穩定性，同 時解決了凍干后粒徑分布變寬的問題，保證復溶后產品的關鍵指標（如粒徑）與凍干前基 本一致，從而保證臨床使用等效。
[0010] 本發明的技術方案如下：一種注射用前列地爾脂肪乳，包含前列地爾，磷脂酰膽 堿，磷脂酰甘油，注射用油，凍干保護劑，其中的重量配比如下，前列地爾的重量為1份， 注射用油的重量為2000~20000份，乳化劑的量為1200-4000份，磷脂酰甘油的重量為 12-120份，凍干保護劑的量為16000-60000份。更優選為前列地爾的重量為1份，注射用油 的重量為4000~12000份，磷脂酰膽堿的量為2400-3000份，磷脂酰甘油的重量為24-48 份，凍干保護劑的量為20000-30000份。
[0011] 優選一種注射用前列地爾脂肪乳，由前列地爾，磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油，注射用 油，凍干保護劑組成，其中的重量配比如下，前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為 2000~20000份，磷脂酰膽堿的量為1200-4000份，磷脂酰甘油的重量為12-120份，凍干保 護劑的量為16000-60000份。更優選為前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為4000~ 12000份，磷脂酰膽堿的量為2400-3000份，磷脂酰甘油的重量為24-48份，凍干保護劑的量 為 20000-30000 份。
[0012] 所述的磷脂酰膽堿選自蛋黃中提取的磷脂酰膽堿，合成的磷脂酰膽堿或其組合， 其中蛋黃中提取的磷脂酰膽堿的純度在96%以上，所述的合成的磷脂酰膽堿選自二硬脂酰 基磷脂酰膽堿（DSPC)，二油酰基磷脂酰膽堿（DOPC)，二棕櫚酰基磷脂酰膽堿（DPPC)，二肉 豆蘧酰基磷脂酰膽堿（DMPC)，二癸酰基磷脂酰膽堿DDPC，二月桂酰基磷脂酰膽堿（DLPC)， 二芥酰基磷脂酰膽堿（DEPC)，1_硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（SOPC)，1_棕櫚酰 基-2-油酰基磷脂酰膽堿（POPC)，1-肉豆蘧酰基-2-油酰基磷脂酰膽堿（MOPC)，1-硬脂酰 基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿（SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿（SMPC)，1-棕 櫚酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（PSPC)，1-棕櫚酰基-2-肉豆蘧酰基磷脂酰膽堿（PMPC)， 1-肉豆蘧酰基-2-硬脂酰基磷脂酰膽堿（MSPC)，1-肉豆蘧酰基-2-棕櫚酰基磷脂酰膽堿 (MPPC)或其組合。
[0013] 所述的磷脂酰甘油（PG)選自蛋黃中提取的蛋黃磷脂酰甘油（EPG)，合成的磷脂 酰甘油或其組合，其中合成的磷脂酰甘油選自二硬脂酰基磷脂酰甘油（DSPG)，二油酰基磷 脂酰甘油（DOPG)，二棕櫚酰基磷脂酰甘油（DPPG)，二肉豆蘧酰基磷脂酰甘油（DMPG)，1-棕 櫚酰基-2-油酰基磷脂酰甘油（POPG)，二芥酰磷脂酰甘油（DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油 (DLPG)或其組合。
[0014] 所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、 魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙 酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合，優選為橄欖油，更優選為橄欖油和中 鏈甘油三酯，兩者重量比為1 : 1。
[0015] 所述的凍干保護劑選自乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐或其組合。
[0016] 本發明提供一種注射用前列地爾脂肪乳的制備方法，包括以下步驟：
[0017] (1)油相的制備：注射用油中加入磷脂酰膽堿，磷脂酰甘油和前列地爾，攪拌使其 溶解，作為油相；
[0018] (2)水相的制備：將凍干保護劑加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；
[0019] (3)初乳的制備：將步驟（1)油相加入步驟（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0020] (4)高壓勻化：將步驟⑶初乳，高壓勻化，得精乳；
[0021] (5)無菌灌裝：將步驟（4)精乳經0. 22 μ m微孔濾膜過濾除菌，無菌灌封至西林瓶 中；
[0022] (6)冷凍干燥：將步驟（5)西林瓶中樣品冷凍干燥，即得。
[0023] 步驟（3)所述的高速剪切分散時間為10~60分鐘，剪切速度為3000~lOOOOrpm， 溫度55~70°C;步驟（4)所述的高壓勻化壓力為600~2000bar，勻化次數3~6次，溫度 15~30°C。步驟（6)所述的真空冷凍干燥為