一種提高溶出的抗真菌組合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及提高溶出的包含泊沙康唑的抗真菌組合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 泊沙康唑是具有抗真菌作用的唑類化合物。美國專利N0。5, 703, 079 (1997年12 月30日頒發）和相關專利5, 661，151中描述了該化合物及其合成。2003年3月20日公開 的美國專利申請NO. 2003/0055067中描述了包含穩定結晶形式的懸浮液的藥物制劑（可作 為Noxafil?購得）及其制備方法。
[0003] 含結晶形式的泊沙康唑的懸浮液在美國和歐洲已經作為Noxafil?被批準用于口 服治療侵入性真菌感染，用于預防患者侵襲性曲霉菌和念珠菌，適用于由于嚴重免疫功能 低下而易感染的患者，如造血干細胞移植（HSCT)受者的移植物抗宿主病（GVHD)患者或那 些由于化療導致長期嗜中性白血球減少癥的惡性血液病患者。
[0004] 適用于制備口服固體劑型的包含泊沙康唑的固體組合物如今依然受制于泊沙 康唑游離堿化合物的差可溶性。在參考資料中如Peter G. Welling(Pharmacokinetics， Processes and Mathematics, American Chemical Society, Washington DC, ACS Monographl85,1986,第57頁）指出溶液和混懸劑產生的生物利用度一般比膠囊或片劑更 令人滿意。因此目前關于泊沙康唑的制劑研究主要均以液體制劑形式體現，同時需要主 藥保持非常小的粒徑以保證合理溶出。如公開號為CN1988887A的專利公開的包含泊沙 康唑的注射用藥物混懸劑，泊沙康唑粒度分布的中位值在約1.2至4. 5微米之間。專利 USN0. 2003/0055067中Noxafil?泊沙康唑的懸浮液中主藥是以1200nm-1600nm粒徑形式體 現。
【發明內容】
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[0005] 本發明提供了一種含泊沙康唑的藥物組合物，該組合物能夠顯著提高泊沙康唑體 外溶出的效果，解決了目前泊沙康唑組合物存在的泊沙康唑的可溶性差的問題。
[0006] 所述的藥物組合物包含：
[0007] (1)含有以下結構的抗真菌物泊沙康唑，或其藥學可接受鹽或酯，或其立體異構體 或不同的晶型（以下簡稱本發明的抗真菌化合物，本發明的化合物）：
[0008]
[0009] (2)乙烯類聚合物，優選聚乙烯吡咯烷酮（PVP)或其衍生物，所述衍生物例如交聯 聚維酮；
[0010] (3)或其他藥學上的賦形劑。
[0011] 賦形劑指本領域技術人員已知的例如：崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑和著色劑。 該藥用組合物也可以制成其他適當的劑型。
[0012] 在研究過程中我們發現將本發明的抗真菌化合物與聚乙烯吡咯烷酮（PVP)及其 衍生物共同處理后能夠顯著提高抗真菌化合物的體外溶出。制備方法為將本發明的化合物 與PVP類物質用溶媒溶解后直接處理或是與其他輔料混合后制成顆粒、膠囊、片劑、干混懸 劑等其他制劑。
[0013] 在一個實施方案中，本發明涉及包含下列物質的藥用組合物
[0014] (1)：
[0015] 約1 % -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑，或其藥學可接受鹽或酯，或其立 體異構體或不同的晶型；
[0016] 約15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物；
[0017] 在另一個實施例方案中，本發明涉及包含下列物質的藥用組合物
[0018] (2)：
[0019] 約1 % -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑，或其藥學可接受鹽或酯，或其立 體異構體或不同的晶型；
[0020] 約15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物；
[0021] 約1% -80% (重量）的賦形劑。
[0022] (3)：
[0023] 約1% -75% (重量）的抗真菌化合物泊沙康唑；
[0024] 約15% -95% (重量）的聚乙烯吡咯烷酮；
[0025] 約1% -80% (重量）的賦形劑。
[0026] 本申請中，泊沙康唑類藥物與聚乙烯吡咯烷酮是以I : 1至大約1 : 20的比率制 備成藥物組合物。
[0027] 本發明中所述的泊沙康唑類化合物的藥物組合物能夠提供抗真菌化合物的藥用 組合物的優點，該組合物可以容易地制成具有有效抗真菌活性和/或生物利用度的非水溶 液或干燥劑型，例如粉劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑。其制備方法包括以下幾種 ：
[0028] 方法一：將泊沙康唑與聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶劑按照 一定比例溶解，置于烘箱或者真空干燥箱干燥，將干燥物直接處理成顆粒或粉末，分裝制備 成制劑。
[0029] 方法二：將泊沙康唑與聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶劑按照 一定比例溶解，置于烘箱或者真空干燥箱干燥，將干燥物直接處理成顆粒或粉末后與其他 輔料直接混合或制粒，分裝制備成制劑；
[0030] 方法三：將泊沙康唑與聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶劑按照 一定比例溶解，用流化噴霧的方式，直接制粒或與其他輔料噴霧制成顆粒后，分裝制備成制 劑；
[0031] 方法四：將泊沙康唑與聚乙烯吡咯烷酮用二氯己烷或氯仿或二者的混合溶劑溶解 后將?谷液直接加入其他輔料混粉中制粒后，分裝制備成制劑。
[0032] 采用以上方法可將泊沙康唑制備成粉劑、顆粒劑、膠囊劑、干混懸劑、片劑等其他 固體制劑，生產上易操作、分裝方便、攜帶、運輸方便，解決了液體制劑不易攜帶運輸的問 題。
[0033] 本發明所制備的泊沙康唑類化合物的藥物組合物，通過將本發明的抗真菌化合物 與高分子用有機溶劑共同溶解，解決了抗真菌藥物體外溶出較低的缺點。
[0034] 已知的參考資料例如 Peter G. Willing (Pharmacokinetics，Processes and Mathematics, American Chemical Society, ffashingtion DC, ACS Monographl85, 1986,第57頁）指出溶液和混懸劑產生的生物利用度一般比膠囊或片劑更令人滿意。 J. G. Nairn(Remington, s Pharmaceutical Sciences,第 18 版，1990,Mach Publishing Co., 第83章，第1519頁）也指出因為藥物時在溶解狀態下被吸收，所以一般發現口服劑型的吸 收率按下列順序降低：水溶液〉水混懸液〉膠囊或片劑。
[0035] 專利NO. 2003/0055067中Noxafil?:泊沙康唑的懸浮液中主藥是以1200nm-1600nm 粒徑形式體現。在制備制劑的過程中需要將泊沙康唑通過微粉化的途徑而達到較小粒徑以 保證一定的溶出度。經過實際研究，未微粉化的原料通過本申請中的方法制備得到的固體 制劑與上市品Noxafil?泊沙康唑混懸劑通過相同的溶出方法對比測定，令人意外的發現自 制品的溶出明顯要高于上市品，上市品在45min溶出度約為72 %，而本申請中制得的固體 制劑在45min溶出度能夠達到90%以上。
【附圖說明】
[0036] 圖1為實施例1制備的樣品與上市品溶出曲線比較。
[0037] 圖2為實施例5制備的樣品與上市品溶出曲線比較。
【具體實施方式】
[0038] 以下實施例描述含有本發明所制備的泊沙康唑藥物組合物及其與上市品體外溶 出的對比，但是它們不作為對本發明的限制。
[0039] 實施例1.顆粒組合物及其制備方法
[0040] 所述顆粒組合物的組成如下：
[0041]
[0042] 實施例1顆粒組合物的制備方法：稱取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,置于適當 的容器中，加入5ml二氯甲烷使容器中的物質完全溶解，將容器置于減壓干燥器中45-50°C 過夜干燥使二氯甲烷基本揮發完全，取出樣品，過30目篩制粒得到顆粒劑。
[0043] 實施例2.顆粒組合物的制備
[0044]
[0045] 實施例2顆粒組合物的制備方法：稱取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,置于適當 的容器中，加入80ml二氯甲烷使容器中的物質完全溶解，稱取一水乳糖、甘露醇、蔗糖、艾 維素混合均勻后轉移至合適的容器中，將上述溶液加至混合的物料中混合均勻制備軟材， 過30目篩制備顆粒，將所得顆粒置于減壓干燥器中45-50°C過夜干燥使二氯甲烷基本揮發 完全，取出樣品，過30目篩整粒得到顆粒劑。
[0046] 實施例3.顆粒組合物及其制備
[0047]
[0048] 實施例3顆粒組合物的制備方法：稱取泊沙康唑，聚乙烯吡咯烷酮K30,黃原膠置 于適當的容器中，加入100mL二氯甲烷攪拌3分鐘（min)使容器中的物質完全溶解，