含有無定形托伐普坦的口服施用的混懸劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含有無定形托伐普坦的口服施用的混懸劑（特別是糖漿劑）及其制造 方法。
【背景技術】
[0002] 托伐普坦（tolvaptan)為式⑴所示的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲 基苯甲酰基氨基）苯甲酰基]-2, 3,4, 5-四氫-IH-苯并氮雜簞，其為具有排水利尿活性 (aquaretic activity)的血管加壓素詰抗劑（專利文獻1)。托伐普坦被作為針對低鈉血 癥、心力衰竭中的體液潴留、肝硬化中的體液潴留的治療藥進行銷售。
[0003]
[0004] 在使用通常的制劑技術將托伐普坦制備成固體制劑時，托伐普坦成為晶體，存在 溶解性及從胃腸道的吸收性降低的問題。作為解決所述問題的手段，專利文獻2報道了下 述手段，即，將托伐普坦和羥丙基纖維素溶解于有機溶劑中，然后通過噴霧干燥將其粉末化 從而制成包含無定形托伐普坦的組合物，由此能夠改善托伐普坦的溶解性及從胃腸道的吸 收性。
[0005] 作為與上述含有無定形托伐普坦的制劑有關的報道例，例如，專利文獻3報道了 將包含無定形托伐普坦的組合物與特定的低取代度羥丙基纖維素配合，由此能夠獲得崩解 性格外優異的藥物固體制劑。
[0006] 專利文獻4報道了將包含無定形托伐普坦的組合物與腸溶性高分子和特定的糖 及/或糖醇配合，由此能夠獲得具備高度釋放控制性的基質型固體制劑。
[0007] 專利文獻5報道了將包含無定形托伐普坦的組合物與聚卡波非鈣（calcium polycarbophil)和糖及/或糖醇配合，由此能夠獲得藥理活性物質的釋放行為得以控制的 逐步崩解型緩釋藥物固體制劑。
[0008] 專利文獻1 :日本特開平4-154765號公報
[0009] 專利文獻2 :日本特開平11-21241號公報（日本專利第4210355號公報）
[0010] 專利文獻3 :國際公開第2008/156217號小冊子（日本特表2010-530355號公報）
[0011] 專利文獻4 :國際公開第2009/051022號小冊子（日本特表2011-500511號公報）
[0012] 專利文獻5 :國際公開第2010/026971號小冊子（日本特表2012-501960號公報）
【發明內容】
[0013] 上述專利文獻2~5中記載的固體制劑由于包含含有無定形托伐普坦的組合物， 所以具有托伐普坦的溶解性及從胃腸道的吸收性優異的特征。而且，固體制劑中的無定形 托伐普坦，即使在長期保存后也不發生結晶化地保持穩定。
[0014] 本申請的發明人針對與上述專利文獻2~5中記載的口服施用的固體制劑不同 的、包含含有無定形托伐普坦的組合物（粉末狀或顆粒狀的組合物）的口服施用的混懸劑 (例如，糖漿劑）進行了研究。結果，本申請的發明人獨立地證實：隨著時間推移，無定形托 伐普坦在混懸劑中迅速結晶，導致托伐普坦的溶解性及從胃腸道的吸收性顯著降低。因此， 強烈需要能夠長期抑制混懸劑中的無定形托伐普坦的結晶化的口服施用的混懸劑。
[0015] 因此，本發明的目的在于提供含有無定形托伐普坦的口服施用的混懸劑，所述口 服施用的混懸劑能夠抑制無定形托伐普坦在混懸劑中隨時間推移的結晶化，并且穩定地維 持托伐普坦的高溶解性及優異的從胃腸道的吸收性。
[0016] 為了解決上述問題，本申請的發明人針對抑制或延緩含有無定形托伐普坦的口服 施用的混懸劑中的無定形托伐普坦隨時間推移的結晶化的技術進行了廣泛研究。
[0017] 結果，本申請的發明人發現：通過在含有無定形托伐普坦的顆粒的水性混懸液中 配合羥丙基甲基纖維素（以下，也記作"HPMC"），能夠顯著抑制或延緩無定形托伐普坦隨時 間推移的結晶化。具體而言，本申請的發明人發現：通過使水性混懸液中的HPMC的配合量 為0. 1~25重量％ (以水性混懸液的總重量為基準），能夠顯著抑制或延緩無定形托伐普 坦的結晶化。本申請的發明人基于上述發現進行了進一步研究，從而完成了本發明。
[0018] 本發明提供以下所示的口服施用的混懸劑及其制造方法。
[0019] 項1. 一種口服施用的混懸劑，包含（a)含有無定形托伐普坦的顆粒、（b)羥丙基 甲基纖維素（HPMC)及（c)溶劑。
[0020] 項2.如上述項1所述的口服施用的混懸劑，其中，以口服施用的混懸劑的總重量 為基準，所述HPMC (b)的配合量為0. 1~25重量％。
[0021] 項3.如上述項1或2所述的口服施用的混懸劑，其中，所述HPMC(b)于20°C在2% 水溶液中具有1~4000mPa · s、優選為1~500mPa · s、更優選為1~IOOmPa · s、進一步優 選為2~50mPa · s、特別優選為2~20mPa · s的粘度。
[0022] 項4.如上述項1~3中任一項所述的口服施用的混懸劑，其中，以口服施用的混 懸劑的總重量為基準，所述含有無定形托伐普坦的顆粒（a)的配合量為0. 01~5重量％。
[0023] 項5.如上述項1~4中任一項所述的口服施用的混懸劑，其中，所述含有無定形 托伐普坦的顆粒（a)含有無定形托伐普坦及任選含有的聚合物。
[0024] 項6.如上述項5所述的口服施用的混懸劑，其中，所述聚合物為選自由羥丙基纖 維素（HPC)及羥丙基甲基纖維素（HPMC)組成的組中的至少1種（優選為羥丙基甲基纖維 素）。
[0025] 項7.如上述項5或6所述的口服施用的混懸劑，其中，在所述含有無定形托伐普 坦的顆粒（a)中，托伐普坦與聚合物的重量比為I : 0~1 : 4(優選為4 : 1~1 : 2)。
[0026] 項8.如上述項1~7中任一項所述的口服施用的混懸劑，其中，所述溶劑（c)為 水。
[0027] 項9.如上述項1~8中任一項所述的口服施用的混懸劑，還包含（d)助懸劑 (suspending agent)及 / 或（e)甜味劑。
[0028] 項10.如上述項9所述的口服施用的混懸劑，其中，所述助懸劑（d)為選自由黃原 膠（xanthan gum)、結冷膠（gellan gum)、卡拉膠（carrageenan)、羧基乙烯基聚合物及羧甲 基纖維素鈉組成的組中的至少1種（優選為黃原膠）。
[0029] 項11.如上述項9或10所述的口服施用的混懸劑，其中，所述甜味劑（e)為 選自由甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇（erythritol)、蔗糖、三氯 鹿糖（sucralose)、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸鉀（acesulfame potassium)、糖精、索馬甜 (thaumatin)、甜葉菊提取物（stevia extracts)、海藻糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖及甘油組成 的組中的至少1種（優選為選自由山梨糖醇、木糖醇及三氯蔗糖組成的組中的至少1種）。
[0030] 項12.如上述項1~11中任一項所述的口服施用的混懸劑，還包含選自由pH調 節劑、防腐劑、穩定劑及增香劑（flavoring agent)組成的組中的至少1種。
[0031] 項13.如上述項1~12中任一項所述的口服施用的混懸劑，其為糖漿劑（特別是 小兒用糖漿劑）。
[0032] 項14.用于制造口服施用的混懸劑的方法，所述方法包括使含有無定形托伐普坦 的顆粒均勻地分散（混懸）在含有HPMC的水性混懸液或水溶液中。
[0033] 項15.如上述項14所述的方法，其中，以口服施用的混懸劑的總重量為基準，所述 HPMC的配合量為0. 1~25重量％。
[0034] 項16.如上述項1~13中任一項所述的口服施用的混懸劑，其用作用于預防、減 輕或治療低鈉血癥、多囊腎病、心力衰竭中的體液潴留或肝硬化中的體液潴留的藥物。
[0035] 項17.上述項1~13中任一項所述的口服施用的混懸劑用于制造下述藥物的應 用，所述藥物是用于預防、減輕或治療低鈉血癥、多囊腎病、心力衰竭中的體液潴留或肝硬 化中的體液潴留的藥物。
[0036] 項18.包含（a)含有無定形托伐普坦的顆粒、（b)羥丙基甲基纖維素（HPMC)及（c) 溶劑的混懸劑用于制造下述藥物的應用，所述藥物是用于預防、減輕或治療低鈉血癥、多囊 腎病、心力衰竭中的體液潴留或肝硬化中的體液潴留的藥物。
[0037] 項19.用于預防、減輕或治療低鈉血癥、多囊腎病、心力衰竭中的體液潴留或肝硬 化中的體液潴留的方法，所述方法包括將上述項1~13中任一項所述的口服施用的混懸劑 施用至患者（受試者），所述患者（受試者）是被確認為需要預防、減輕或治療低鈉血癥、多 囊腎病、心力衰竭中的體液潴留或肝硬化中的體液潴留的患者（受試者）。
[0038] 項20.如上述項1~13中任一項所述的口服施用的混懸劑，其中，以口服施用的 混懸劑的總重量為基準，所述口服施用的混懸劑包含：
[0039] (a)含有無定形托伐普坦的顆粒：0· 01~5重量％ (優選為0· 02~2重量％，更 優選為〇. 05~1重量％，特別優選為0. 05~0. 5重量％ )，
[0040] (b)羥丙基甲基纖維素（HPMC) :0· 1~25重量％ (優選為0· 1~10重量％，更優 選為0. 1~5重量％，進一步優選為0. 1~4重量％，特別優選為0. 1~3重量％ )，
[0041] (c)溶劑：20~99重量％ (優選為20~80重量％，更優選為30~70重量％， 進一步優選為40~65重量％，進一步更優選為40~60重量％，特別優選為45~60重 量％ )，
[0042] (d)助懸劑：0~5重量％ (優選為0.05~2重量％，更優選為0· 1~2重量％， 進一步優選為0. 1~1重量％，特別優選為0. 3~0. 8重量％ )，
[0043] (e)甜味劑：0~70重量％ (優選為10~60重量％，更優選為20~60重量％， 特別優選為30~50重量％ )，及
[0044] (f) 一種或更多種藥學上允許的其他成分：0~5重量％ (優選為0.01~5重 量％，更優選為〇. 02~1重量％，特別優選為0. 02~0. 5重量％ )。
[0045] 項21.如上述項1~13中任一項所述的口服施用的混懸劑，其中，以口服施用的 混懸劑的總重量為基準，所述口服施用的混懸劑包含：
[0046] (a)含有無定形托伐普坦的顆粒：0· 01~5重量％ (優選為0· 02~2重量％，更 優選為〇. 05~1重量％，特別優選為0. 05~0. 5重量％ )，
[0047] (b)羥丙基甲基纖維素（HPMC) :0. 1~25重量％ (優選為0. 2~10重量％，更優 選為0. 3~5重量％，進一步優選為0. 5~5重量％，特別優選為0. 5~4重量％ )，
[0048] (c)溶劑：20~99重量％ (優選為20~80重量％，更優選為30~70重量％， 進一步優選為40~65重量％，進一步更優選為40~60重量％，特別優選為45~60重 量％ )，
[0049] (d)助懸劑：0~5重量％ (優選為0.05~2重量％，更優選為0· 1~2重量％， 進一步優選為0. 1~1重量％，特別優選為0. 3~0. 8重量％ )，
[0050] (e)甜味劑：0~70重量％ (優選為10~60重量％，更優選為20~60重量％， 特別優選為30~50重量％ )，及
[0051] (f) 一種或更多種藥學上允許的其他成分：0~5重量％ (優選為0· 01~5重 量％，更優選為〇. 02~1重量％，特別優選為0. 02~0. 5重量％ )。
[0052] 本發明的口服施用的混懸劑（例如，糖漿劑）能夠抑制或延緩無定形托伐普坦在 混懸液中隨時間推移的結晶化，并且穩定地維持托伐普坦的高溶解性及優異的從胃腸道的 吸收性。
[0053] 通過向本發明的口服施用的混懸劑中進一步添加助懸劑（增稠劑），能夠進一步 抑制或延緩無定形托伐普坦的結晶化，并且能夠使含有無定形托伐普坦的顆粒在混懸劑中 均勻地分散并穩定地保持。
【附圖說明】
[0054] 圖1表示試驗例1中將各制劑（制備例IA~1D)于40°C保存4周后的溶出曲線。
[0055] 圖2表示在試驗例1中將