用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年10月24日的中國專利申請200780039426. 6 "用于抑 制子宮內膜增生的組合物和方法"的分案申請。
技術領域
[0002] 本發明涉及用于抑制子宮內膜增生的組合物和方法。更具體來說，本發明涉及用 于抑制子宮內膜增生的包含一種或多種孕酮拮抗劑的組合物。
[0003] 相關申請的交叉參考
[0004] 本申請要求以下專利申請的優先權：于2006年10月24日提交的第60/862, 632 號U. S.臨時專利申請和于2007年1月17日提交的第60/885, 348號U. S.臨時專利申請， 每一所述申請都全文引入本文以供參考。
【背景技術】
[0005] 雌激素是多種生理過程所必需的一組激素，所述生理過程包括子宮和乳腺的發 育，骨密度的維持，以及通過其對于脂質狀況的正性作用而起的心血管保護作用。雌激素的 作用是通過其與核中的雌激素受體結合而介導的。根據經典模型，在結合雌激素之后，未占 領的雌激素受體需要能夠與雌激素反應性基因的啟動子內的DNA序列相互作用。DNA結合 的雌激素受體正調節或負調節這些基因的轉錄。
[0006] 已知雌激素對于乳房和子宮組織具有高增殖作用。例如，已經表明，給絕經婦女施 用非對抗性（unopposed)雌激素已經導致子宮內膜增生和子宮內膜癌。相反，孕酮有效地 抵抗了雌激素依賴性子宮內膜增生和癌癥發展。因此，為了抵抗非對抗性雌激素的作用，在 臨床上孕激素已經成為激素替代療法（HRT)的一部分。然而，最近，來自Women' s Health Initiative的大型臨床試驗表明了綴合雌激素和乙酸甲羥孕酮增加了發展成心血管疾病、 中風、肺栓塞和乳腺癌的風險。此外，在手術絕經的獼猴中的實驗數據表明，與單獨的雌激 素相比，雌激素與孕酮的組合治療導致更高水平的乳腺增殖和增生。已經表明聯合給藥孕 酮與間斷性出血有關，這進一步限制了其作為抵抗雌激素的高增殖作用的活性劑的適用 性。
[0007] 在本領域中已知有很多化合物影響雌激素受體的雌激素依賴性激活。根據多種因 素，這些化合物可以是完全雌激素的，因為他們模擬雌激素，完全抗雌激素的，因為他們阻 斷雌激素的作用，或者他們可以處于中間的某個位置。表現出混合雌激素和抗雌激素性質 的化合物稱為選擇性雌激素受體調節劑（SERM)。SERM以組織特異性方式施加其雌激素或 抗雌激素作用。該組織特異性的機理尚不清楚，但是可能特別涉及共阻遏和共激活蛋白的 募集，這些蛋白的相對表達水平在組織類型之間可改變，以及雌激素受體同種型α和β的 組織特異性表達。雌激素受體α是激活劑，而雌激素受體β可通過與抑制雌激素受體α 形成異二聚體而抑制雌激素受體α活性。
[0008] SERM的雙重活性在女性中提供了幾種可能優點。SERM的雌激素性質可用于治療 或預防由雌激素缺乏引起的疾病例如骨質疏松，而模擬雌激素的某些不希望的作用。相反， SERM的抗雌激素作用可用于預防或治療疾病例如乳腺癌，其中雌激素活性是不希望的。盡 管如此，已經表明子宮內膜增生與SERM治療有關，這限制了其應用。
[0009] 例如，已經表明SERM他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用，他莫昔芬在乳腺中阻 斷雌激素的增殖作用，并且之后發現有利于治療一些類型的乳腺癌。另一方面，他莫昔芬對 于骨和子宮表現出雌激素作用，并且與子宮內膜增生和子宮內膜癌的增加的發病率有關， 這限制了其作為抗雌激素的應用。
[0010] 在靈長類動物中進行的初步試驗似乎表明，抗孕激素物質具有對子宮內膜的抗增 殖作用。然而，擔心由于非對抗性雌激素的作用，長期用抗孕激素物質治療可導致子宮內膜 增生。在成年女性中進行的幾個最近研究已經表明，在用高劑量抗孕激素物質長期治療期 間，發生了子宮內膜增厚，假定這是非對抗性雌激素活性的結果，在低劑量下似乎不發生這 樣的子宮內膜增厚。
[0011] 仍然需要適于長期給藥，抵抗雌激素的增殖作用，同時保持雌激素對于身體的有 益作用的治療方案。
【發明內容】
[0012] 本發明提供了抑制子宮內膜增生的方法，所述方法包括給有此需要的患者施用抑 制子宮內膜組織有效量的孕酮拮抗劑。有此需要的患者可以是患有子宮內膜異位的女性。 孕酮拮抗劑可以是純的抗孕激素物質或選擇性孕酮受體調節劑（SPRM)。在優選的實施方案 中，孕酮拮抗劑對于糖皮質激素受體具有低的親和力。在另一個優選的實施方案中，給女性 施用孕酮拮抗劑降低了女性中的黃體期孕酮水平。在另一個優選的實施方案中，給女性施 用孕酮拮抗劑不顯著降低女性中的雌激素水平。
[0013] 在另一個方面，本發明提供了在雌激素和SERM治療中使用孕酮拮抗劑來預防雌 激素依賴性病癥的方法。更具體而言，本發明以足以抑制女性中子宮內膜增生的劑量使用 孕酮拮抗劑，所述女性正經受包括給藥雌激素或SERM的治療方案。例如，患者可以是正經 受激素替代治療的絕經后女性。在另一個方面，本發明提供了在雌激素和SERM治療中使用 孕酮拮抗劑來預防子宮內膜增生和/或子宮內膜癌發展的方法。孕酮拮抗劑可以是抗孕激 素物質或選擇性孕酮受體調節劑（SPRM)，只要孕酮拮抗劑以有效抑制子宮內膜增生的量使 用。
[0014] 在另一個方面，本發明提供了使用孕酮拮抗劑來治療與子宮內膜異位有關的疼痛 的方法。孕酮拮抗劑可以用于與子宮內膜異位有關的疼痛的長期治療。
[0015] 附圖簡述
[0016] 圖1描繪了選擇性孕酮受體調節劑對于大鼠血清皮質醇的作用。
[0017] 圖2描繪了⑶B-4124對于大鼠血清皮質醇的劑量依賴性作用。
【具體實施方式】
[0018] 術語"有效劑量"是指足以達到所需效果的組合物活性組分的量，所需效果可以是 例如抑制子宮內膜增生或治療與子宮內膜異位有關的疼痛。
[0019] 術語"選擇性孕酮受體調節劑"是指以組織特異性方式影響孕酮受體功能的化合 物。這樣的化合物在某些組織中（例如在子宮中）起孕酮受體拮抗劑的作用，而在其他組 織中，起孕酮受體激動劑的作用。
[0020] 術語"治療"是指治療以及預防或阻止性手段，其中目標是預防或減緩（減輕）不 希望的生理改變或障礙。對于本發明的目的，有益或期望的臨床結果包括但不限于減輕癥 狀，減輕疾病的程度，穩定（即不惡化）疾病狀態，延遲或減緩疾病進展，改善或減輕疾病狀 態，以及緩減（部分或完全），可檢測或不可檢測的。"治療"還可以指，與不接受治療所預 期的存活期相比，延長存活期。需要治療的個體包括已經患有病癥或疾病的個體，以及有傾 向患有病癥或疾病的個體，或者其中希望預防病癥或疾病的個體。
[0021] 術語"孕酮激動劑"是指結合孕酮受體，并且模擬該天然激素作用的化合物。
[0022] 術語"孕酮拮抗劑"是指結合孕酮受體，并且抑制孕酮作用的化合物。
[0023] 本文在關于子宮內膜組織增殖時使用的術語"抑制"是指，相對于在同樣條件下未 治療的子宮內膜組織，通過施用孕酮拮抗劑，子宮內膜組織的有絲分裂增殖被抑制，并且與 經由例如細胞程序死亡的細胞死亡有區別。可以在子宮細胞系中，通過例如比較用孕酮拮 抗劑處理的細胞與對照（未處理）細胞中溴脫氧尿苷（BrdU)的摻入來測定孕酮拮抗劑在 子宮內膜有絲分裂增殖中的抑制作用。
[0024] 本文在關于女性激素水平時使用的術語"不顯著降低"是指，在施用本發明組合物 期間，激素水平保持在正常范圍內。因此，激素水平可以發生某種程度降低，只要激素水平 保持在正常范圍內即可。
[0025] 本文在關于女性激素水平時使用的術語"不顯著增加"是指，在施用本發明組合物 期間，激素水平保持在正常范圍內。因此，激素水平可以發生某種程度增加，只要激素水平 保持在正常范圍內即可。
[0026] 本發明涉及以有效抑制子宮內膜增生的劑量使用孕酮拮抗劑。這些方法來自于 以下意料不到的發現，即一些孕酮拮抗劑對于子宮內膜增生表現出反向劑量依賴作用，而 將雌激素水平保持在正常范圍內。具體而言，已經發現，長期給藥高劑量的抗孕激素物質/ SPRMCDB-4124抑制了子宮內膜增生，而較低劑量不能抑制子宮內膜增生，甚至趨于促進子 宮內膜增生，盡管在高和低的劑量下觀察到了類似水平的雌激素。考慮到以下情況，這是特 別令人驚奇的：如下面證實的，抗孕激素物質/SPRM RU 486在高劑量不能抑制子宮內膜增 殖，并且最近有幾個報道，長期給藥高劑量的抗孕激素物質促進了子宮內膜增生，假定這是 由于非對抗性雌激素的作用所致。本發明還證實了孕酮拮抗劑可出人意料地用于治療與子 宮內膜異位有關的疼痛。
[0027] 下面描述的，在包括超過6個月期間每天給藥有效量孕酮拮抗劑的治療期間，子 宮內膜增生抑制證實了這樣的孕酮拮抗劑的用途，其中期望慢性/長期給藥。在這方面，本 發明方法可包括施用包含足以抑制子宮內膜增生的量的孕酮拮抗劑的組合物，給藥期是至 少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31天或更多天。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個 月的給藥期中施用。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的給藥期中 施用。在給藥期期間，組合物可以每天施用，或者定期施用，例如每隔一天、每隔一個月等施 用。組合物還可以間歇性地施用。例如，然后在1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期中施 用組合物，然后是一段停藥期，之后再是1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期，等等。
[0028] "間歇性施用"是指，施用治療有效劑量的孕酮拮抗劑的給藥期，然后是一段停藥 期，在該停藥期之后是另一個給藥期，等等。
[0029] "停藥期"是指，每天一次、每周一次、每月一次或其之間的時間停止施用孕酮拮抗 劑。停藥期的時間可以比給藥期長或者比給藥期短，但是總是比給藥期期間的給藥間隔長。 例如，當給藥期包括每天一次、每周一次或每月一次的給藥時，停藥期分別是至少2天、至 少8天或至少32天。因此，停藥期可以是至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 天或更多天。
[0030] 在一個實施方案中，間歇性地施用本發明組合物，這樣個體在至少一個停藥期期 間經歷月經。預計該方法避免了與子宮內膜增厚或停滯有關的不利作用，這些不利作用 可伴隨用孕酮拮抗劑進行的延長治療，例如起斑、間斷性出血、子宮內膜高增生或子宮內膜 癌。至少一個，優選每一個停藥期的長度足以讓個體經歷月經。更優選地，個體在每一個停 藥期期間經歷月經。在特別優選的實施方案中，在4個月的給藥期每天一次施用組合物，然 后是停藥期，個體在停藥期期間經歷月經，然后是另一個4個月的給藥期，等等。
[0031] 任選地，可以在停藥期期間施用促性腺素釋放激素（GnRH)激動劑或拮抗劑，以加 速子宮內膜的脫落和再生。GnRH激動劑的非限制性實例包括萘法瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞 林、曲普瑞林、戈舍瑞林、[DLys 6] GnRH、[DAla6] GnRH等。GnRH拮抗劑的非限制性實例包括 組氨瑞林、abarelix，以及在 IL S.專利 4, 409, 208、4, 547, 370、4, 565, 804、4, 569, 927 和 4, 619, 914中公開的那些，所述專利全文引入本文以供參考。
[0032] 任選地，可以在停藥期期間施用孕激素以在患者中獲得正常月經。施用孕激