雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，更具體地，本發明涉及一種以雷貝拉唑鈉為活性成分 的腸溶微丸膠囊及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 隨著經濟的發展，人們生活方式的變化及生活壓力越來越大，消化道潰瘍的發病 率越來越高，已成為一種常見病和多發病。我國胃腸道疾病發病率為11. 43%，其中消化道 性潰瘍發病率為4. 54%。雷貝拉唑鈉是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后的新一代苯并咪唑類化合 物，為強質子栗抑制劑多用于治療因胃酸分泌過多導致的胃腸道疾病。
[0003] 雷貝拉唑鈉在光照、熱、酸、氧化等條件下均很容易降解，導致藥物的顏色發生變 化，如變紅、變紫、變黑等。雷貝拉唑鈉需要PH大于10的條件下才會穩定，因此，做成藥物 制劑需要保持含藥層的堿性環境，然而，堿性的含藥層不能與弱酸性的腸溶層接觸，因此需 要增加一個隔離層。如果隔離層加入堿性物質，使隔離層呈堿性，就會導致堿性物質與腸溶 材料接觸，影響腸溶層，導致耐酸力不合格或得使用更多的腸溶材料，增加成本，延遲雷貝 拉挫鈉在小腸的釋放速度。
[0004] 目前微丸包衣的技術主要包括以水為溶媒的包衣工藝和乙醇為溶媒的包衣工藝。 水為溶媒的包衣工藝，一般包衣效率高，生產成本低。乙醇為溶媒的包衣工藝，生產成本高， 相對于水不夠環保，但可提高濕熱敏感藥物的穩定性。
[0005] 關于ACIPHEX? Sprinkle?產品的中國專利CN101208090,該藥品在2013年3 月被FDA批準上市，該專利涉及苯并咪唑類化合物和乙基纖維素的主成分層包衣。由于雷 貝拉唑鈉易降解，該上藥層配方只能使用無水乙醇當溶媒，不能使用含水的乙醇，更不能使 用水作為溶媒，生產成本高。
[0006] 中國專利CN102652734,涉及腸溶層包占總重量的40%~80%。該包衣所用的腸 溶材料比較多，生產成本高。該專利涉及的質量評價標準釋放度使用pH8. 0的介質不合理， 人體小腸環境的pH值基本在4~7,使用pH8. 0的介質評價體系不具備判斷腸溶制劑在到 達小腸后快速釋放的特性，目前，該制劑美國FDA收載的溶出介質為pH6. 8的磷酸緩沖液。
[0007] 中國專利CN102552159,涉及上藥層未加穩定劑，實施例在上藥包衣過程中，使用 80%的乙醇作為溶媒，易導致雷貝拉唑鈉降解，有關物質高于標準要求。涉及的微丸釋放度 選用0. 235mol/L磷酸氫二鈉溶液400ml和乙醇100mL作為介質，該釋放度介質含有大量的 有機溶劑，不符合人類的胃腸環境。該方法制備的微丸要在這樣的條件下才能在45min時 釋放度達80%以上，顯而易見在體外pH6. 8磷酸緩沖液介質（無大量有機溶劑）下不能快 速的釋放。
【發明內容】
[0008] 基于此，為了克服上述現有技術的缺陷，本發明提供了一種雷貝拉唑鈉腸溶微丸 膠囊及其制備方法，該雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊質量穩定，生產成本低，在胃中酸性環境未 溶出，在小腸堿性環境能快速溶出，快速起效。
[0009] 為了實現上述發明目的，本發明采取了以下技術方案：
[0010] -種雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊，以雷貝拉唑鈉腸溶微丸總量為100%計，所述雷貝 拉唑鈉腸溶微丸從內到外依次包括30 %~40 %的空白丸芯、8 %~12%的含藥層、15 %~ 25%的隔離層、30%~40%的腸溶層；所述含藥層包括雷貝拉唑鈉、粘合劑、pH調節劑，所 述pH調節劑選自氫氧化鈉、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉的一種或兩種。
[0011] 在其中一些實施例中，以含藥層總量為100%計，所述含藥層包括60~80%的雷 貝拉唑鈉、10~30%的粘合劑和6~12%的pH調節劑。
[0012] 在其中一些實施例中，所述含藥層包括60~80%的雷貝拉唑鈉、10~25%的粘合 劑和6~10%的pH調節劑。
[0013] 在其中一些實施例中，所述粘合劑選自羥丙甲纖維素和聚維酮K30，優選為羥丙甲 基纖維素；所述pH調節劑為氫氧化鈉和氧化鎂。
[0014] 在其中一些實施例中，以隔離層總量為100%計，所述隔離層包含10~30%的阻 滯劑、40~60%的粘合劑和25~45%的抗粘劑。
[0015] 在其中一些實施例中，所述隔離層包含15~20%的阻滯劑、50~60%的粘合劑、 和30~40 %的抗粘劑。
[0016] 在其中一些實施例中，所述阻滯劑選自乙基纖維素和甲基纖維素，優選為乙基纖 維素；所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚維酮，優選為羥丙基纖維素； 抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和二氧化硅，優選為硬脂酸鎂。
[0017] 在其中一些實施例中，以腸溶層總量為100 %計，所述腸溶層包括70~80 %的腸 溶材料、3~10%的增塑劑和15~30%的抗粘劑。
[0018] 在其中一些實施例中，所述腸溶層包括72~78 %的腸溶材料、6~8 %的增塑劑和 20~25 %的抗粘劑。
[0019] 在其中一些實施例中，所述腸溶材料選自羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯 酸共聚物，優選為甲基丙烯酸共聚物；所述增塑劑選自檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯，優選 檸檬酸三乙酯；所述抗粘劑選自單雙硬脂酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠的一種或 兩種，優選為單雙硬脂酸甘油酯和滑石粉。
[0020] 在其中一些實施例中，所述空白丸芯的大小為30~40目，優選為30~35目，所述 空白丸芯為糖丸或微晶纖維素丸，優選為糖丸，糖丸由蔗糖和淀粉按照一定比例制備而成。
[0021] 本發明還提供了上述雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊的制備方法，腸溶微丸采取了隔離 層用流化床水性溶劑上藥，隔離層及腸溶層則采用用醇性溶劑包衣，具體技術方案如下：
[0022] -種雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊的制備方法，包括以下步驟：
[0023] A.含藥層微丸的制備
[0024] 稱取粘合劑，加入適當的純化水中攪拌溶解，取適量純化水加入pH調節劑，乳化 分散，并加入到粘合劑溶液中，緩慢加入雷貝拉唑鈉，攪拌溶解，即得含藥層包衣液；將空白 糖丸置流化床中進行包衣，風機頻率16~20Hz、進風溫度40~50°C、物料溫度30~40°C、 霧化壓力16~0· 20MPa，包衣液噴完后，干燥2~5min，即得含藥層微丸。
[0025] B.隔離層微丸的制備
[0026] 稱取適量濃度90% (V/V)以上的乙醇，緩慢加入阻滯劑、粘合劑攪拌溶解；取適量 有機溶劑加入抗粘劑，乳化3~5min，并加入到上述溶液中，即得隔離層包衣液；將含藥層 丸芯置流化床中進行包衣，風機頻率18~22Hz、進風溫度40~50 °C、物料溫度25~40 °C、 霧化壓力〇. 28~0. 36MPa，包衣液噴完后，干燥10~15min，即得隔離層微丸。
[0027] C.腸溶層微丸的制備
[0028] 稱取適量的濃度90% (V/V)以上的乙醇，加入增塑劑、腸溶材料攪拌溶解；取適量 有機溶劑加入抗粘劑，乳化8~lOmin，并加入上述溶液中，即得腸溶層包衣液；將隔離層微 丸置流化床中進行包衣，風機頻率19~25Hz、進風溫度40~50°C、物料溫度25~40°C、霧 化壓力0. 28~0. 36MPa，包衣液噴完后，干燥10~15min，即得雷貝拉唑鈉腸溶微丸。
[0029] D.腸溶微丸膠囊制備
[0030] 取雷貝拉唑鈉腸溶微丸，按裝量要求裝于膠囊中，即得雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊。
[0031] 與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：
[0032] (1)、本發明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊的含藥層使用了 pH調節劑，保持了含藥 層的堿性環境，從而使雷貝拉唑鈉能夠在pH值大于10的條件下穩定；在含藥層和腸溶層之 間設置了隔離層，阻滯了堿性的含藥層與弱酸性的腸溶層接觸，把藥物與呈酸性的腸溶材 料隔離開，提高了藥物的穩定性；因此，本發明方法制備的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊具有優 越的穩定性。
[0033] (2)、本發明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊的腸溶層使用了非水溶性增塑劑，明顯提 高了腸溶層的耐酸力，使得本發明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊具有優越的耐酸力。
[0034] (3)、本發明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊采用溶出度測定法（中國藥典2010版二 部附錄XC第二法）裝置，在轉速為每分鐘60轉，pH6. 8介質中（0. lmol/L鹽酸溶液750ml 與0. 2mol/L磷酸鹽溶液250ml混合制得）快速釋放，30分鐘釋放度達80%以上，與原研產 品ACIPHEX? SprinkleTM的微丸膠囊具有一致的藥品質量屬性，能夠確保藥品的質量穩 定。
[0035] (4)本發明的雷貝拉唑鈉腸溶微丸膠囊腸溶微丸上藥層用水性溶劑，隔離層及腸 溶層采用濃度90% (V/