一種用于免疫抑制的環孢素軟膠囊劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑技術領域，具體而言，涉及免疫抑制劑藥物技術領域，尤其涉 及一種含有環孢素的軟膠囊劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 環孢素又稱環孢素 A(CrclosporineA，CyA)，屬于真菌的代謝產物，是一種由11個 氨基酸組成的高級肽化合物，為白色針狀結晶。因為它具有顯著的疏水性，而且在水中幾乎 不溶，所以在口服后很少被人體吸收，生物利用度很低（30%或更低），并且有報道稱人體 之間的吸收差異很大，在長時間給藥時，會表現出腎毒性、肝毒性等嚴重副作用。
[0003] 自環孢素上市以來，科研人員為克服其不良的性質，做了許多研究，并研制出了許 多經改良的藥物制劑如靜脈輸注用制劑、口服制劑等。這些研究主要集中在增加環孢素的 溶解度上。比如包括植物油和表面活性劑組成的混合溶劑系統，也包括微球使用吸附作用 的粉末組合物制劑、包涵復合物、固體分散體等。但這些改進還是不能克服環孢素低生物利 用度及很大的個體差異。為了提高環孢素的生物利用度，減少個體之間生物利用度的懸殊 差異等情況，經許多研究者的努力終于有了自微乳化預濃縮液的產生。微乳化具有非常低 的表面張力，在水中形成0. 05-0. 10微米的小微粒，這使得環孢素具有高吸收和透過性質。 近些年來，在最初原自微乳化預濃縮液配方工藝的基礎上又有許多改進發明。
[0004] CN1280502A(公開日2001年1月17日）公開的"包含環孢素的微狀乳液預濃縮組 合物"是由親脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性劑組成，其通過控制 各成分的混合比，其可溶解在諸如水、人造胃液和人造腸液的外相中，并由此得到內相直 徑為IOOnm或更低的微狀乳液形式。CN1265920A(公開日2000年9月13日）公開的"一 種含環孢素的藥物組合物"也提出了一個改進配方，除活性成份、溶劑或表面活性劑助劑、 增溶劑（親水性表面活性劑）外，還選用了中長鏈的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等藥用 有機酸或其中一個或多個酸的混合物或魚油作為親油性組分，并可視具體情況加水或不加 水。這兩個專利技術及其他一些專利的配方工藝雖然都做了一些改進，但在治療上都存在 著缺陷，不能有效地增加環孢素的臨床療效以及減少環孢素的臨床應用中的腎毒性、肝毒 性等嚴重副作用。
[0005] CN104055749A(公開日2014年9月24日）公開的"環孢素 A的自微乳化軟膠囊內 容物組合及其制備方法"，其包括環孢素1-12份、磷脂酰膽堿1-12份、無水乙醇5-20份、丙 二醇5-20份、聚氧乙烯氫化蓖麻油30-80份、司盤805-30份和中鏈脂肪酸甘油三酯10-30 份（以重量計）。該專利及之前的現有專利技術中，均添加了乙醇作為溶劑溶解環孢素，但 是由于乙醇容易迀移，在貯存過程中，乙醇會通過膠囊殼迀移出去，從而造成環孢素溶解度 降低而析出。同時，大多專利中采用聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑，但是其毒性較大，容 易導致病人超敏反應。
【發明內容】
[0006] 鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種新型的環孢素軟膠囊劑，該軟 膠囊劑不需要添加乙醇等有機溶劑，不用聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑，因此制劑穩定 性和安全性更高。
[0007] 為了實現本發明的目的，發明人在試驗中研究時意外的發現，當采用泊洛沙姆時， 環孢素可以溶解，然后加入聚乙二醇，攪拌均勻，灌裝入膠囊中，制得環孢素軟膠囊，用水稀 釋后，粒徑較小，但放置后，很快混濁，因此嘗試加入單亞油酸甘油酯，加速實驗發現藥物粒 徑基本不變，從而大幅度提尚了制劑穩定性。
[0008] 具體而言，本發明的目的是通過如下技術方案實現的：
[0009] -種環孢素軟膠囊劑，包括膠皮和膠囊內容物，所述的膠囊內容物包括環孢素、泊 洛沙姆、聚乙二醇和單亞油酸甘油酯。
[0010] 優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的膠囊內容物由環孢素、泊洛沙姆、聚 乙二醇和單亞油酸甘油酯組成。
[0011] 進一步優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的膠囊內容物由環孢素、泊洛沙 姆、聚乙二醇和單亞油酸甘油酯按I :4-7 :0. 5-1. 0 :1-4組成。
[0012] 再進一步優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的膠囊內容物由環孢素、泊洛 沙姆、聚乙二醇和單亞油酸甘油酯按I :4-5 :0. 5-0. 7 :1-2組成。
[0013] 再進一步優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的聚乙二醇的分子量為 200-600。
[0014] 再進一步優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的聚乙二醇的分子量為400。
[0015] 再進一步優選地，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的泊洛沙姆為泊洛沙姆124。
[0016] 在本發明所優選的實施例中，如上所述的環孢素軟膠囊劑，其中的膠皮中的組分 包括明膠、甘油、山梨醇和水。
[0017] 另外，本發明還提供了一種環孢素軟膠囊劑的制備方法，該方法包括如下步驟：將 水加入配藥罐中，加熱至76-85Γ并保持恒溫，然后加入明膠、甘油、山梨醇，攪拌使各組分 溶解，保持負壓大于〇. 〇8MPa，攪拌6-8小時，使明膠全部溶解且液體中的氣泡被完全排出， 得到囊殼膠液；稱取環孢素溶解在處方量的泊洛沙姆中，加入聚乙二醇、單亞油酸甘油酯， 攪拌使溶解，然后在軟膠囊機上乳制成軟膠囊。
[0018] 優選地，如上所述環孢素軟膠囊劑的制備方法，其中的膠皮中的組分用量比為明 月父：甘油：山梨醇：水=1 :〇. 5 :0. 1 :1。
[0019] 與現有技術相比，本發明涉及的環孢素軟膠囊及其制備方法具有如下優點和顯著 進步性：（1)不需要添加乙醇、丙二醇等有機溶劑，藥物穩定性增強；(2)不需要添加聚氧乙 烯蓖麻油作為表面活性劑，降低了現有制劑的毒性；（3)制備方法簡
[0020] 單，易于工業化大生產。
【具體實施方式】
[0021] 現通過以下實施例來進一步描述本發明的制備過程和實施效果，但本發明的保護 范圍并不局限于以下實施例。
[0022] 實施例1 [0023] 環孢素 25g 泊洛沙姆124 100g 聚乙二醇400 12.5g 單亞油酸甘油酯 25g 明膠 10(% 甘油 500g 山梨醇 100g 水 1000 g
[0024] 制備方法：
[0025] 將水加入配藥罐中，加熱至76°C并保持恒溫，然后加入明膠、甘油、山梨醇，其中明 膠：甘油：山梨醇：水的質