一種精制單硝酸異山梨酯的工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及治療心絞痛的中西藥制劑，特別是以西藥單 硝酸異山梨酯為主及中草藥制成的復方藥物在治療心絞痛中的應用。
[0002]
【背景技術】
[0003] 在當今臨床醫學領域，心血管系統疾病一直是最易引起人類死亡的病種之一，而 冠心病心絞痛是心血管系統疾病中最常見的多發病。該病是一種心絞痛是心肌急劇的暫時 的缺血與缺氧所引起的臨床癥狀，患者以中老年人居多，常發生于某種誘因存在時，其特點 為陣發性的前胸壓榨或疼痛感覺，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前區、左上肢、頸咽 部或下頒部，嚴重者甚至危及生命，極大地影響著人們的健康質量。近些年來，隨著社會人 口年齡結構的日漸老齡化，冠心病心絞痛的發病率逐年上升，而且有發病年輕化的趨勢，已 成為當今威脅人類健康的主要疾病，因此有效地對之予以防治具有十分重要的意義。
[0004] 單硝酸異山梨醋（Isosorbide Mononitrate)是 1，4:3,6_ 二脫水-D-山梨醇 _5 單硝酸酯的通用名，又名5-硝酸異山梨酯，其結構是為：
分子式：C6H9N06 分子量：191. 14 作為二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，單硝酸異山梨酯是一種治療冠心病和心 絞痛的常用藥物。首先由德國Boehringer Mannheim Gmb. H公司研制，并于1981年上市， 經多年臨床使用，療效確切。其主要作用機理為通過釋放氧化氮（NO)，NO與內皮舒張因子 相同，激活鳥苷酸環化酶，使平滑肌細胞內的環鳥苷酸（Cgmp)增多，從而松弛血管平滑肌， 達到預防和治療的目的。然而，患者在長期服藥中，表現出不同程度的毒副反應，如博動性 劇烈頭痛、頭昏、眩暈，甚至出現體位性低血壓，同時，還可使眼內血管擴張而增加眼壓，導 致青光眼的發生等不宜承受或接受，影響了治療效果，且顯效慢，就其所取得的近期、遠期 療效而言，結果難以令人滿意。
[0005] 祖國醫學認為，心居胸中，心包圍擴其外，與小腸互為表里，在體為脈，其經脈下絡 小腸，舌為心之竅。心主血脈，故為人體生命活動的中心，又主神明，故為情志思維活動之 中樞。由于心主血脈，心臟發病則多與血脈運行不暢有關。現代醫學所謂之冠心病心絞痛屬 于中醫的胸痛、胸痹、心痛、真心痛、厥心痛等證之范疇。古代醫籍《內經》對胸痛即有記載。 《靈樞?五邪》篇說："邪在心，則病心痛"。《素問?藏氣法時論篇》說："心病者，胸中痛，脅 支滿，脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內痛。"，其病機多為本虛標實。根據五臟虛寒，氣陰不足 及情感異常導致肝郁氣滯，氣滯血瘀，血瘀不通，不通則痛的原理，認為本病以氣陰兩虛為 主，標實則以心脈瘀阻多見。再加上情志異常，使本病加重。因此，臨床治療當以益氣養陰 扶其本，活血化瘀通脈治其標，再投以舒肝解郁，寬胸理氣，氣行則血行，血行則脈通，脈通 則心痛自愈。
[0006] 目前，臨床上不斷有新的治療冠心病心絞痛的藥物（包括西藥和中成藥）和新的 介入性治療方法出現，但這些均未能達到真正令人滿意的效果。開發一種高效低毒、標本兼 治的中西藥復方新藥仍是臨床的急切需要。
[0007]
【發明內容】
本發明的目的是提供一種標本兼治、副作用小、安全方便、價格低廉的復方單硝酸異山 梨酯藥物。其目的是為了解決治療心絞痛，克服西藥單硝酸異山梨酯起效慢，且容易反彈， 毒副作用大的問題，達到標本兼治的目的。
[0008] 本申請發明人根據前人經驗及自己多年的醫療實踐，通過對傳統中藥的研宄，從 整體看，本病源于腎陽不足，而腎陽不足是心陽不振之根，也是氣血瘀滯、心脈孿急之因。因 此在胸痹的治療當中，既要注意益氣活血通絡治標，亦要重視補腎培元治本。傳統中醫學 "水火既濟、心腎相關"、"治心之所以治腎，而治腎之所以治心。"的這種"心腎相關"的治療 學理論為補腎法治療心衰、心絞痛提供了理論依據。同時根據"通則不痛"、"久病入絡"的 理論觀點，在心衰合并心絞痛的治療上要加以活血通絡之品，這也是與符合現代醫學微觀 理論相符合的。在此基礎上，本發明人結合辯證論證，多方收集眾家之長，尋求最佳治療方 案，從祖國醫學寶庫中，篩選出益氣養陰，活血化瘀，舒肝解郁的治療冠心病心絞痛的天然 中藥，按中醫理論組方，結合傳統中醫技術精心配制成本發明的治療心絞痛的復方單硝酸 異山梨酯藥物組合物，對心絞痛有治標治本的功效。
[0009] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下： 一種復方單硝酸異山梨酯藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 單硝酸異山梨酯1份、葛根50份、延胡索50份、赤芍50份、丹參45份、蘇木45份、三七 45份、川考40份、香附40份、肉桂40份、遠志40份、蒲公英35份、牛膝35份、石菖蒲35 份、茯苓30份、牡丹皮30份、百合30份、淫羊藿25份、生姜25份、五味子20份。
[0010] 其中所述單硝酸異山梨酯可以市售購買，優選制備方法為： 1在100 mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6 g，60 mmol)，乙酸酐（6.12 g，60 mmol)， 保持反應內溫在-5±1 °C下，開始滴加濃硝酸（6.98 g，72 mmol)，滴加時間為30 min。滴 加完畢后，保持-5±1 °C反應45 min。
[0011] 2將制備好的硝化試劑緩慢滴加到裝有異山梨醇（8.76 g，60 mmol)、乙酸10 mL 和醋酸酐5 mL的250 mL單口瓶中，保持反應溫度為15±2 °C，滴加時間為I h。滴加完畢 后，保持15±2 °C反應2 h。
[0012] 3向反應液中加入100 mL水，淬滅反應。將反應液于0 °C下靜置析晶3 h，有白色 固體析出，趁冷過濾，濾餅為反應產生的副產物2, 5-二硝酸異山梨酯。
[0013] 4過濾后的濾液置于0 °C下攪拌，開始滴加30 %的氫氧化鈉溶液，至PH為13,開 始有白色固體析出，將反應溫度降至-5 °C下攪拌I h，過濾，濾餅為白色固體。將濾餅至于 100 mL單口瓶中，加入50 mL水，于室溫下用I M的鹽酸調PH至中性，反應液澄清。
[0014] 5用乙酸乙酯萃取水相三次，每次50 mL，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮至干 得白色固體粗品5.6 g。將粗品用17 mL乙酸乙酯和6 mL石油醚的混合溶劑溶解，過濾，濾 液中加入晶種，5 °C下靜置析晶6 h，有白色針狀固體析出，過濾，干燥，得精制的5-單硝酸 異山梨酯4.38 g，以異山梨醇為原料的總收率為38%。
[0015] 本發明一種復方單硝酸異山梨酯藥物組合物的制備方法如下： (1) 按照配比稱取原料； (2) 取葛根、延胡索、川芎、石菖蒲、茯苓、淫羊藿、五味子按所述比例混合，加相對于混 合物4倍重量95%的乙醇，回流提取2次，每次1小時，提取液合并，濃縮至密度為I. 2g/ml 的清膏，80°C烘干，粉碎成粉末，即為復合物A ; (3) 取赤芍、丹參、蘇木、三七、香附、肉桂、遠志、蒲公英、牛膝、牡丹皮、百合、生姜，混 合，加5倍重量水煎煮兩次，第一次2小時，第二次1小時，合并兩次濾液，將濾液減壓干燥 獲得密度為I. 2g/ml的浸膏，80°C烘干后，粉碎成粉末，即為復合物B ; (4) 將單硝酸異山梨酯、復合物A和復合物B混合均勻，滅菌消毒即得。
[0016] 用法用量：每次50mg，每日3次，一個月為一個療程。
[0017] 本發明復方藥物有理氣寬胸、活血止痛之功效，用于心絞痛，癥見心胸刺痛、絞痛 頻作、痛處固定，或心胸滿悶如有物壓者。
[0018] 本發明的實驗證明，本發明提供了一種能有效治療冠心病慢性心絞痛疾病的復方 單硝酸異山梨酯制劑及其制備方法，并嚴格控制了處方中主要藥效物質的含量和比例，進 行動物實驗，發現本藥物具有明顯改善心梗后心肌重塑引起的心功能參數、血流動力學及 心室組織結構的改變，可有效阻止缺血性心肌重塑引起的心功能惡化；明顯緩解心絞痛和 抗心肌缺血的作用，其產品的研發為醫務工作者和患者提供一個更好的阿選擇，使心絞痛 的治療藥物更加完善與合理。
[0019] 本發明所述的技術方案是在中醫治療心絞痛的臨床經驗基礎上，結合現代藥學成 果研制開發的以中西藥結合的復方制劑。將中藥和西藥有效地結合，具有很強地益氣養陰， 活血化瘀，舒肝解郁作用，可以迅速改善癥狀、阻止病程發展，對心絞痛有治愈的功效，克服 現有技術中藥物起效慢及毒副反應大等缺點，達到標本兼治的目的。
[0020] 本發明的優點是： 1、本發明藥物制備簡單，價格低廉，療效可靠，治療時間短，不宜復發，將中藥和西藥有 效地結合，減少毒副作用。
[0021] 2、增加心博出量，心輸出量，提高心臟指數，增強心臟泵血功能，改善心室舒張功 能和動脈順應性，擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量。
[0022] 3、本發明能有效減少心絞痛的發作次數和縮短心絞痛發作時間，避免了心肌梗塞 的發生，杜絕了心絞痛導致的猝死，未見不良反應。
[0023] 4、本發明通過對藥物組份、配比的合理選擇，取得了理想的治療效果，既符合國家 藥典對有關藥物劑量的要求，又能保證良好的治療效果，無明顯副作用。
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【具體實施方式】
[0025] 實施例1 一種復方單硝酸異山梨酯藥物組合物，其特征在于其由下述重量配比原料制備而得， 單硝酸異山梨酯1份、葛根50份、延胡索50份、赤芍50份、丹參45份、蘇木45份、三七 45份、川考40份、香附40份、肉桂40份、遠志40份、蒲公英35份、牛膝35份、石菖蒲35 份、茯苓30份、牡丹皮30份、百合30份、淫羊藿25份、生姜25份、五味子20份。
[0026] 其中所述單硝酸異山梨酯可以市售購買，優選制備方法為： 1在100 mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6 g，60 mmol)，乙酸酐（6.12 g，60 mmol)， 保持反應內溫在-5±1 °C下，開始滴加濃硝酸（6.98 g，72 mmol)，滴加時間為30 min。滴 加完畢后，保持-5±1 °C反應45 min。