一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片及制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種預防和治療肝病的復方緩釋片，具體說是一種復合磷酸酯酶甲殼 素復方緩釋片及制備方法。
【背景技術】
[0002] 近年來，隨著人們生活方式及膳食結構的改變，由肥胖等因素所致的高脂血癥性 脂肪肝（非酒精性脂肪肝）的發病率日益增加，并有可能發展成脂肪性肝炎、脂肪性肝硬 化，目前尚無確切的治療方案。大麥芽根是啤酒生產的副產物，而復合磷酸酯酶則是從其中 提取分離的具有生物活性的復合酶制劑，主要包括磷酸二酯酶、磷酸酯酶、核糖核酸酶、脫 氧核糖核酸酶、核苷酸酶、蛋白水解酶、精氨酸酯酶和淀粉酶等十余種酶類，為褐黃色細粉， 含水量在10%以下，在微堿性溶液中溶解較好。具有促進食欲、增強體質、改善機體代謝、 提高受損肝細胞的再生能力等功能，用于迀延性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化等的輔助治療 劑。
[0003] 甲殼素做為機能性健康食品，1991年被歐美學術界譽為繼蛋白質、脂肪、糖類、維 生素和無機鹽之后的第六生命要素。它完全不同于一般營養保健品，具有降低膽固醇和脂 肪、預防脂肪肝和肝炎、促進產生肝炎病毒抗體的作用。甲殼素分子中含有氨基（-NH2)，具 有堿性，在胃酸的反應下可生成銨鹽，可使腸內pH值移向堿性側，改善酸性體質。反應中生 成帶正電荷的陽離子基團，這是自然界中唯一存在的帶正電荷可食性食物纖維。由于單一 藥物往往不能夠取得理想的療效，臨床上常常將兩種或者兩種以上的藥物聯合應用，可以 取得較好的療效；但兩種或者兩種以上的單方藥物聯合應用，服用不方便，單獨壓片輔料用 量相對較多，包裝成本高，因此把兩種或者兩種以上的降壓藥做成復方制劑后不但方便用 藥，而且降低了輔料及包裝成本，有利于大生產。
【發明內容】
[0004] 本發明目的就是為了克服將兩種或者兩種以上的預防和治療肝病的單方藥物聯 合應用的缺陷，提出一種能夠預防和治療肝病，將兩種藥物有機的結合在一起，藥物有效比 例高，服用方便的復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片。
[0005] 本發明目的是由以下技術方案實現的：
[0006] -種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，該復方緩釋片由復合磷酸酯酶緩釋部分和 甲殼素速釋部分組成；
[0007] 其中復合磷酸酯酶緩釋部分各組分與復方緩釋片的重量配比為：
[0008] 復合磷酸酯酶 10~30% 緩釋材料 20-35% 稀釋劑 11~31 % 表面活性劑 0.1~1% 潤滑劑 0.1~1%;
[0009] 甲殼素速釋部分各組分與復方緩釋片的重量配比為：
[0010] 甲殼素 10~40% 稀釋劑 14~21 % 表面活性劑 0.1~1% 崩解劑 5~20% 潤滑劑 0.1~1%;
[0011] 進一步的，本發明目的還可以由以下技術方案實現：
[0012] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，緩釋材料為：羥丙甲纖維素、聚維酮、海藻 酸鹽、脫乙酰殼多糖中的至少一種。
[0013] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，稀釋劑為：淀粉、糖粉、乳糖、微晶纖維素中 的至少一種。
[0014] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，表面活性劑為：脂肪酸甘油酯、蔗糖酯、月旨 肪酸山梨坦、聚山梨酯中的至少一種。
[0015] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，崩解劑為：干淀粉、羧甲基淀粉納、交聯聚 乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉中的至少一種。
[0016] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片，潤滑劑為：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中 的至少一種。
[0017] 本發明還提供了 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片的制備方法，包括以下步 驟：
[0018] ①備料，按照一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片的各組分重量配比備料，藥用 輔料分別粉碎過80~100目篩，復合磷酸酯酶、甲殼素分別粉碎過100目篩；
[0019] ②制粒，將復合磷酸酯酶緩釋部分與甲殼素速釋部分分別混合均勻后分別制粒， 16~24目篩整粒；
[0020] ③壓片，將步驟②所得顆粒通過雙層壓片機二次壓片，先壓復合磷酸酯酶緩釋層， 待緩釋層片重合格后再壓甲殼素速釋層；復方緩釋片的規格為：每片含復合磷酸酯酶50~ 200mg，甲殼素 100 ~300mg。
[0021] 為了驗證本發明復方緩釋片的藥效，藥效分析如下：
[0022] 對0：14所致小鼠肝損傷的預防作用
[0023] 小鼠30只，隨機分為3組，第一組為陰性對照組，不喂藥，第二組為陽性對照組，第 三組為試驗組，第二組單方口服給藥復合磷酸酯酶速釋制劑30mg/kg/d，每日3次，甲殼素 50mg/kg/d，每日2次；第三組復方口服給藥復合磷酸醋酶25mg/kg/d，甲殼素40mg/kg/d，其 中復合磷酸酯酶為緩釋部分，每日2次。實驗第三天，各組均給予0. 2% CCl4芝麻油IOml/ kg，18h后，全部小鼠眼眶取血，1500r/min離心分離血清，用賴氏法測定SGPT (U/L)值，并取 肝臟，用10%福爾馬林固定，作病理形態學觀察。
[0024] 給藥組小鼠都能對抗CClJff損害所引起的SGPT值升高，但是從統計學角度來看， 復方藥物組藥效更好；從肝臟損害程度看，給藥組都能一定程度預防小鼠肝損傷，而對照組 均為肝損傷嚴重，但是從統計學角度來看，復方藥物組藥效更好。
[0025] SGPT (U/L)結果：
[0027] 結論：本發明的復方緩釋片有效藥物用量每日為復合磷酸酯酶25mg/kg、甲殼素 40mg/kg，少于陽性對照組有效藥物用量每日為復合磷酸醋酶30mg/kg、甲殼素 50mg/kg。治 療效果方面，本發明的復方緩釋片肝損傷的預防作用更好，優于對照組。說明本發明的復合 磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片具有良好的緩釋效果和藥效。
[0028] 對0：14所致小鼠肝損害的治療作用
[0029] 小鼠30只，隨機分為3組，第一組為陰性對照組，第二組為陽性對照組，第三組為 試驗組，實驗第一天各組均給與0. 2 % CCl4芝麻油10ml/kg，8h后，第一組組不喂藥；第二組 單方口服給藥復合磷酸醋酶速釋制劑30mg/kg/d，每日3次，甲殼素50mg/kg/d，每日2次； 第三組復方口服給藥復合磷酸酯酶25mg/kg/d，甲殼素40mg/kg/d，其中復合磷酸酯酶為緩 釋部分，每日2次。第四天眼眶取血，測SGPT，肝組織作病理形態學觀察。
[0030] 給藥組可使受損肝組織恢復加速，SGPT值降低加速，復方藥物組SGPT值降低加速 更快一些。肝臟病變程度方面復方藥物組有3只小鼠病變較輕，單方藥物組有2只小鼠病 變較輕。
[0031] SGPT (U/L)結果：
[0033] 結論：本發明的復方緩釋片有效藥物用量每日為復合磷酸酯酶25mg/kg、甲殼素 40mg/kg，少于陽性對照組有效藥物用量每日為復合磷酸醋酶30mg/kg、甲殼素50mg/kg。治 療效果方面，本發明的復方緩釋片對肝損害的治療作用更好，優于對照組。說明本發明的復 合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片具有良好的緩釋效果和藥效。
[0034] 本發明的有益效果：
[0035] 本發明將兩種藥物復合磷酸酯酶、甲殼素有機的結合在一起，最大限度的減少了 藥用輔料用量，可用于預防和治療肝病。復合磷酸酯酶在微堿性溶液中溶解較好，而甲殼素 分子中含有氨基（-NH2)，具有堿性，在胃酸的反應下可生成銨鹽，可使腸內pH值移向堿性 偵h因此兩種藥物相輔相成，結合在一起，藥效比單方藥物大大增加。本復方緩釋片使復合 磷酸酯酶能夠在體內實現持久、緩慢的釋放藥物，血藥濃度平穩，波動小，從而降低給藥頻 率，提高患者依從性。通過控制有效藥物成分在血液中的濃度以便維持藥效，減少藥物釋放 達峰次數，對患者的臟器還有一定保護。本發明工藝簡單，重現性好，易于工業化生產；成本 低，有利于降低產品價格。
【具體實施方式】
[0036] 根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明而不應當也不會限制 權利要求書中所詳細描述的本發明。
[0037] 實施例1
[0038] 本發明所述的緩釋片由下述重量配比的原輔料配制而成：
[0039] 復合磷酸酯酶緩釋部分：
[0040] 復合磷酸酯酶 10% 海藻酸鈉 30% 淀粉 21% 聚山梨酯 0.1% 硬脂酸鎂 0J%
[0041] 甲殼素速釋部分：
[0042] 甲殼素 12% 淀粉 16% 聚山梨酯 0.5% 羧甲基淀粉納 10% 硬脂酸鎂 0.1%
[0043] 一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片的制備方法，包括以下步驟：
[0044] ①備料，按照所述的一種復合磷酸酯酶甲殼素復方緩釋片各組分重量配比備料， 藥用輔料粉碎過80目篩，將復合磷酸酯酶、甲殼素粉碎過100目篩；
[0045] ②制粒，將復合磷酸酯酶緩釋部分與甲殼素普通部分分別混合均勻后分別制粒， 20目篩整粒；
[0046] ③壓片，將步驟②所得顆粒通過雙層壓片機二次壓片，先壓復合磷酸酯酶緩釋 層，待緩釋層片重合格后再壓甲殼素普通層；復方緩釋片的規格為：每片含復合磷酸酯酶 50mg，甲殼素 100mg。
[0047] 使用方法：每日2次，每次1~4片，或根據病情輕重情況遵醫囑。
[0048] 貯藏：陰涼、遮光、密封保存。
[0049] 實施例2
[0050] 本發明所述的緩釋片由下述重量配比的原輔料配制而成：
[0051] 復合磷酸酯酶緩釋部分：
[0052] 復合磷酸酯酶 10% 羥丙甲纖維素 25% 糖粉 20% 脂肪酸甘油酯 0.