核磁共振診斷劑以及使用所述核磁共振診斷劑來檢測或診斷對象中細胞、組織或器官狀 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及核磁共振診斷劑，以及更具體地涉及包含5-氨基乙酰丙酸或其衍生 物、或它們的鹽的核磁共振診斷劑。此外，本發明還涉及使用上述核磁共振診斷劑來檢測或 診斷對象（或檢體）中細胞、組織或器官狀態的方法，或用于獲得其中對比度在MRI上增加 的T2加權圖像的方法。
【背景技術】
[0002] 為了在體內診斷疾病或病癥，例如已經使用X射線CT(computer tomography, 計算機斷層攝影）、PET (position emission tomography,正電子發射斷層攝影）、 MRI (magnetic resonance imaging,核磁共振成像）等。
[0003] 然而，X射線CT在檢查時的X射線輻射體外照射的方面一直是個問題。
[0004] 此外，PET需要將諸如11C-甲硫氨酸的放射性同位素作為示蹤劑施用到活體內。因 此，PET在管理這類放射性同位素或體內暴露（或照射）的方面一直是個問題。此外，已知 PET具有低的空間分辨率。
[0005] 另一方面，MRI是將核磁共振（nuclear magnetic resonance, NMR)現象應用到計 算機斷層攝影上的一項技術，因此認為MRI不會導致輻射暴露（或照射），不同于X射線CT 或PET。此外，與諸如X射線CT其它的方法相比，已知MRI具有較高的組織特異性。
[0006] 在通常情況下，在MRI檢查/診斷中，獲得兩種不同類型的圖像數據，即相對于在 作為對象的單位面積內所包括的質子（氫核）狀態（縱向弛豫或Tl弛豫，和橫向弛豫或T2 弛豫）的Tl加權圖像（主要是，從核磁化分布對比于縱向弛豫而創建的圖像）和T2加權圖 像（主要是，從核磁化分布對比于橫向弛豫而創建的圖像），同時調節諸如回波時間（TE)和 重復時間（TR)的參數值，然后分析所獲得的圖像。對于在所觀察到的組織、器官等中質子 的每一狀態而言，獲得分別具有不同圖像對比度的Tl加權圖像和/或T2加權圖像。通常情 況下，這類圖像被處理成具有對比密度的單色圖像和/或作為具有對比密度的單色圖像輸 出。當測量Tl值（Tl弛豫時間）時，時間越短，可獲得越白的顏色（變得更高的信號），以 及時間越長，則可獲得越黑的顏色（變得更低的信號），使得可將顏色對比來創建圖像（Tl 加權圖像）。另一方面，當測量T2值（T2弛豫時間）時，時間越長，可獲得越白的顏色（變 得更高的信號），以及時間越短，可獲得越黑的彩色（變得更低的信號），使得可將顏色對比 來創建圖像（T2加權圖像）。
[0007] 此外，為了在MRI檢查/診斷中進一步提高MRI圖像的對比度和組織特異性的目 的，已經研發出各種對比劑（或對比劑）。
[0008] 典型的對比劑例如是札絡合物，諸如札-DTPA(gadolinium-diethylenetriaminep entaaceticacid,二乙稀五胺乙酸札），其具有用于在Tl加權圖像中減短Tl弛豫時間以 及提高對比度（信號強度）的作用。釓-DTPA例如用于檢測神經膠質瘤。因為釓-DTPA螯 合，其副作用相比于游離釓減少。但是，釓-DTPA仍然具有副作用，諸如過敏反應，肝毒性或 腎毒性。另外，由于釓-DTPA不具有位點特異性（例如，腫瘤選擇性），為了使得腫瘤和其它 組織之間的對比度變清楚，例如，需要施用大量的釓-DTPA(國際公開號W02009/157561)。
[0009] 然而，迄今沒有常規方法或對比劑的替代方案。因此，多年來一直希望研發出新的 診斷劑和新的診斷方法。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的在于提供一種核磁共振診斷劑，其具有對活體的較低的毒性，引起 更少的副作用，并具有相對于特定細胞、組織或器官等的位點特異性。
[0011] 已知原卟啉IX(protoporhyrin,下文也稱為"PpIX"）作為適于色素（諸如血紅素 和葉綠素）的前體，以及該前體已知具有例如在癌組織中位點特異性地蓄積的性質。另一 方面，已知5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,下文也稱為"ALA"）及其衍生物作 為色素生物合成途徑的中間體，并且已知ALA及其衍生物在細胞中通過在血紅素生物合成 途徑一系列酶基團的激活而代謝激活成PpIX(例如，日本專利公開號2011-26221和日本專 利號 2731032)。
[0012] 本發明人已進行了深入研宄。其結果是，本發明人關注一種現象：施用到活體內的 ALA或其衍生物的代謝物（特別是PpIX)蓄積到特定細胞、組織或器官等內，以及本發明人 利用核磁共振分析將ALA施用到活體內之后代謝物將蓄積的位點。結果，本發明人驚奇地 發現ALA及其衍生物作為診斷劑有利于解決上述問題，從而完成本發明。迄今為止，對于將 ALA或其衍生物施用到活體與核磁共振方法相結合的實例尚未有所報道。
[0013] 具體地，本發明的目的可以通過提供一種核磁共振診斷劑來實現，該核磁共振診 斷劑包含下述式（I)所表示的化合物或其鹽：
[0014][式1]
[0015]
[0016] 其中R1代表氫原子或酰基，R2代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷 基。
[0017] 此外，在本發明的核磁共振診斷劑的一個方面，R1和R2優選地分別代表氫原子。
[0018] 此外，在一個方面，本發明的核磁共振診斷劑優選是在MRI中使用的對比劑。
[0019] 此外，在一個方面，本發明的核磁共振診斷劑優選利用核磁共振增加T2加權圖像 的對比度。
[0020] 此外，在一個方面，本發明的核磁共振診斷劑優選地用于診斷選自于由下述所構 成組的疾病或病癥：腫瘤性疾病、傳染病、炎癥疾病、自身免疫性疾病、脫髓鞘疾病、代謝性 疾病、退化性疾病、血管疾病、和損傷。
[0021] 此外，在一個方面，本發明的核磁共振診斷劑優選地進一步包含一種或兩種或多 種含金屬的化合物。
[0022] 仍然進一步地，在一個方面，本發明的核磁共振診斷劑優選地包含作為含金屬化 合物的含鐵化合物。
[0023] 在另一方面，本發明提供一種用于檢測對象中細胞、組織或器官的病癥的方法，所 述方法包括利用核磁共振檢測對象中細胞、組織或器官的病癥的步驟，其中將由下式（I ) 代表的化合物或其鹽施用到對象：
[0024][式 2]
[0025]
[0026] 其中R1代表氫原子或酰基，R2代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷 基。
[0027] 在另一方面，本發明提供一種用于診斷對象中細胞、組織或器官的病癥的方法，包 括：
[0028] (a)將由下式（I)代表的化合物或其鹽施用到對象的步驟：
[0029][式 3]
[0030]
[0031] 其中R1代表氫原子或酰基，R2代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷 基；
[0032] (b)利用核磁共振檢測對象中細胞、組織或器官的病癥的步驟；以及
[0033] (C)基于檢測結果診斷對象中細胞、組織或器官的病癥的步驟。
[0034] 此外，在本發明的用于診斷對象中細胞、組織或器官的病癥的方法的一個方面，對 象中的細胞、組織或器官優選是蓄積由上述式（I )所代表的化合物或其鹽的代謝物的位 點。
[0035] 此外，在本發明的用于診斷對象中細胞、組織或器官的病癥的方法的一個方面，對 象中的細胞、組織或器官優選是腫瘤，即蓄積由上述式（I )所代表的化合物或其鹽的代謝 物的位點。
[0036] 在另一方面，本發明提供一種用于獲得T2加權圖像的方法，其中T2加權圖像的對 比度在MRI中增加，所述方法包括：
[0037] (1)將由下式⑴代表的化合物或其鹽施用到對象的步驟：
[0038][式 4]
[0039]
[0040] 其中R1代表氫原子或酰基，R2代表氫原子、直鏈或支鏈烷基、環烷基、芳基或芳烷 基；
[0041] (2)利用核磁共振將MRI施用到對象的步驟；以及
[0042] (3)獲得對象中T2加權圖像的步驟。
[0043] 不言而喻，在適當的情況下，在本發明中也包括如上所述的本發明的一個或多個 特性的任何給定組合。
[0044] [發明效果]
[0045] 使用本發明的核磁共振診斷劑，可以進一步降低對活體的毒性和副作用，以及還 可以以位點特異性的方式檢測或診斷對象中細胞、組織或器官的病癥等。
【附圖說明】
[0046] 圖1是示出對由MRI設備所獲得圖像的ROI設置的實例的視圖，該ROI設置用于 測量從ALA施用組所采集的腫瘤部分中Tl值/T2值；
[0047] 圖IA涉及通過2D-RARE所獲得的圖像，其被示為參考圖像。應指出的是，例如在 圖IA中，字母A指示其是在臺架方向上的前面部分。
[0048] 圖IB涉及關于Tl飽和恢復的參數圖像。
[0049] 圖IC涉及關于T2弛豫的參數圖像。
[0050] 圖ID涉及通過2D-RARE所獲得的圖像，其被示為參考圖像。
[0051] 所有的圖IA至IC是從ALA施用組所采集的相同腫瘤部分樣品截面的圖像。圖ID 示出從對照組所采集的腫瘤部分樣品截面的圖像。
[0052] 圖2示出由MRI設備所獲得的有關ALA施用組和（陰性）對照組的Tl加權圖像 和T2加權圖像實例的視圖；
[0053] 圖2A涉及在ALA施用組中的T2加權圖像。由白色圓圈圈起的區域指示移植腫瘤 部分的截面的一部分，并且其對應于圖1中設定的ROI區域。由白色方框圈起的區域指示 腫瘤細胞被移植到其內的源自大鼠的非腫瘤組織（皮膚組織等）截面的一部分。黑色箭頭 指示，盡管它是在ALA施用組中的腫瘤部分的截面，但是觀察到腫瘤部分的截面的周邊部 分處于在T2加權圖像中的黑暗圖像（處于低信號下）中的圓圈部分中的高信號區域中。
[0054] 圖2B涉及在ALA施用組中的Tl加權圖像。
[0055] 圖2C涉及在對照組中的T2加權圖像。由白色圓圈圈起的區域指示移植腫瘤部分 的截面的一部分。由白色方框圈起的區域指示腫瘤細胞被移植到其內的源自大鼠的非腫瘤 組織（皮膚組織等）截面的一部分。由黑色三角形框圈起的區域指示粗結締組織的截面的 一部分，所述粗結締組織存在于腫瘤細胞被移植到其內的源自大鼠的皮膚組織和腫瘤細胞 之間。
[0056] 圖2D涉及在對照組中的Tl加權圖像。
[0057] 圖3是示出由MRI設備所獲得的有關ALA施用組和（陰性）對照組的T2加權圖 像的實例的視圖。由白色圓圈圈起的區域指示移植腫瘤細胞的截面的一部分。由白色方框 圈起的區域指示腫瘤細胞被移植到其內的源自大鼠的非腫瘤組織（皮膚組織等）截面的一 部分。
[0058] 圖3A和圖3C涉及通過對從ALA施用組所采集的組織的不同切片表面成像所獲得 的T2加權圖像。
[0059] 圖3B和圖3D涉及通過對從對照組所采集的組織的不同切片表面成像所獲得的T2 加權圖像。
【具體實施方式】