無副作用的抗癌劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于治療癌癥的藥物組合物和方法，其特征為：其中經由涉及SN-38 的長期可控釋放的連接基將抗癌活性物質SN-38和4-臂PEG彼此共價地結合的類型的抗 癌劑的施用和劑量。
【背景技術】
[0002] 正在進行對于聚乙二醇化低分子量藥物以用于增加其在血液中的穩定性和增強 其效力的研宄（非專利文獻1)。作為這樣的低分子量藥物，已開發了以聚乙二醇化藥物的 形式的抗癌劑比如喜樹堿、伊立替康、多柔比星、SN-38、紫杉醇、多西紫杉醇、順鉑和吉西他 濱。
[0003] 在這些抗癌劑中，SN-38 (正式名稱：7_乙基-10-羥基喜樹喊）是伊立替康（也被 稱為"CPT-11"）的活性成分。在該意義上，伊立替康是SN-38的前藥。
[0004] 伊立替康是通過使用在喜樹藍果樹科（Camptotheca acuminata Nyssaceae)中發 現的喜樹堿（作為先導化合物）合成的抗腫瘤藥物，且在體內激活。其通過肝臟等等的組 織中存在的羧基酯酶被轉變成活性代謝物SN-38。伊立替康也通過抑制I型DNA拓撲異構 酶活性而呈現抗腫瘤功能，且被廣泛地用于肺癌、子宮頸癌、卵巢癌、胃癌、大腸癌（或結腸 癌）、乳腺癌、和惡性淋巴瘤的癌癥化療。然而，據稱這種藥物在具有骨髓抑制、感染性疾病、 腹瀉和/或腸梗阻的癥狀的患者中引起致命的副作用（專利文獻1和非專利文獻2)。
[0005] 存在用于改善伊立替康或SN-38在血液中的穩定性和產生的藥物效力的提議。例 如，專利文獻2描述包括4-臂聚乙二醇化的伊立替康的聚合物前藥，并且專利文獻3和4 描述SN-38的相似的聚合物前藥。在所有這些前藥中，伊立替康或SN-38的位置20上的OH 基團和4-臂PEG經由酯鍵（-0-C0-)彼此結合，所述酯鍵容易地通過血液中的酯酶等等被 酶促地水解。
[0006] 此外，專利文獻5描述大分子載體和藥物的綴合物（所述綴合物包含可以經由速 率控制的0 -消除釋放藥物或前藥的連接基），且具體地描述作為實例的4-臂聚乙二醇化 的SN-38。連接基和SN-38之間的結合位點是SN-38的酚羥基，且因而，使用不同于酯鍵的 鍵。
[0007] 還在專利文獻6中描述多臂水溶性的聚合物藥物復合物，特別是基于聚合物的前 藥，比如上文具體提到的前藥，所述專利文獻6描述多臂聚合物部分和活性物質部分之間 的結合部分是合意的以容易地在體內被水解，通常是羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、 縮酮、酰氧基烷基、醚、亞胺、原酸醋（ortho ester)、寡核苷酸等等，優選地羧酸醋或碳酸 脂。
[0008] 現有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] [專利文獻1]日本專利號4694776
[0011] [專利文獻2]日本專利公布（Kokai)號2011-213727
[0012] [專利文獻3]日本專利公布（Kohyo)號2013-500253
[0013] [專利文獻4]日本專利公布（Kohyo)號2012-524102
[0014] [專利文獻5]日本專利公布（Kohyo)號2013-528593
[0015] [專利文獻6]日本專利公布（Kohyo)號2007-505928 [0016][非專利文獻]
[0017] [非專利文獻 1]W. Li, Progress in Polymer Science (2013) 38:421-444
[0018][非專利文獻 2] S. Sawada 等人，Chem. Pharm. Bull. (1991) 39 (6) : 1446-1454
[0019] 發明概述
[0020] 要通過本發明解決的問題
[0021] 抗癌劑伊立替康對多種癌癥示出抗癌活性，但已知具有副作用，比如伴隨嚴重的 腹瀉的消化道紊亂、和嚴重的白細胞減少癥或中性粒細胞減少癥（骨髓抑制）。
[0022] 本發明的目標是提供用于治療癌癥的藥物組合物和方法，其特征為下述類型的抗 癌劑的施用和劑量：其中SN-38和4-臂PEG經由連接基（其具有能夠控制SN-38的長期釋 放的功能）彼此結合，其中可以重復地施用組合物，因為不需要提供用于等待已經被嚴重 的副作用降低的患者的體力的恢復的停藥期，以便可以提供強的抗癌效果而在很大程度上 沒有浪費患者的體力。
[0023] 解決問題的手段
[0024] 總之，本發明具有下列特征。
[0025] (1) -種用于癌癥治療的藥物組合物，含有作為活性成分的由下列式I代表的化 合物：
[0026] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0027] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表連接基，X 1代表間隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基團：
[0028]
[0029] 并且n是200至1，000的整數，
[0030] 其中所述藥物組合物在其中以經至少兩周每隔一周一周一次的頻率將約 0. 01 ymol/kg體重至約11 ymol/kg體重的單劑量腸胃外地施用于患有癌癥的受試者的 施用和劑量下是可用的，且所述藥物組合物沒有伊立替康類的副作用并且當與伊立替康相 比，以低至1/10 (摩爾比）或更少的劑量使用時，提供等于或大于伊立替康的癌癥生長抑制 活性。
[0031] (2)根據⑴所述的組合物，其中在式I的化合物中，R1U和n如上文所定義 并且 X1 是（CH 2)h-CONH- (CH2) u或（CH 2)h-NHCO- (CH2) H0。
[0032] (3)根據⑴或⑵所述的組合物，其中在式I的化合物中，X1、X2和n如上文所 定義，R 1是甲基、乙基、被取代的甲基、或被取代的乙基，并且R2是被取代的苯基。
[0033] (4)根據⑵或⑶所述的組合物，其中在式I的化合物中，X1和X 2如上文所定 義，R1是被取代的甲基，R2是4-取代的苯基，并且n是200至800的整數。
[0034] (5)根據⑷所述的組合物，其中式I的化合物是由下列式III代表的化合物：
[0036] 其中n如上文所定義。
[0037] (6)根據⑴至（5)中任一項所述的組合物，其中癌癥選自由結腸癌、乳腺癌、卵巢 癌、宮頸癌、子宮癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、頭頸癌、肝細胞癌、膽囊癌、膽管癌、肉瘤和 惡性淋巴瘤組成的組。
[0038] (7) -種用于治療癌癥的方法，包括以經至少兩周每隔一周一周一次的頻率，將根 據⑴至（5)中任一項所述的組合物以約0? 01 ymol/kg體重至約11 ymol/kg體重的所述 化合物的單劑量腸胃外地施用于患有癌癥的受試者，其中沒有看到包括嚴重的腹瀉和白細 胞減少癥和/或中性粒細胞減少癥的伊立替康類副作用，并且當與伊立替康相比，劑量低 至1/10 (摩爾比）或更少時，提供等于或大于伊立替康的癌癥生長抑制活性。
[0039] (8)根據（7)所述的方法，其中癌癥選自由結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮 癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、頭頸癌、肝細胞癌、膽囊癌、膽管癌、肉瘤和惡性淋巴瘤組成 的組。
[0040] (9)根據（7)或⑶所述的方法，其中腸胃外施用是靜脈內施用。
[0041] (10)根據（9)所述的方法，其中靜脈內施用是輸注或彈丸注射。
[0042] 本描述包括日本專利申請號2013-237219和號2013-209574的說明書和/或附圖 中描述的內容，本申請要求其優先權。
[0043] 本發明的效果
[0044] 本發明的藥物組合物和治療方法的特征為用于下述類型的抗癌劑的施用條件：其 中SN-38和4-臂PEG經由連接基（其具有能夠控制SN-38的長期釋放的功能）彼此結合， 其中可以重復地施用抗癌劑，因為不需要提供用于等待已經被嚴重的副作用降低的患者的 體力的恢復的停藥期，以便可以提供強的抗癌功能而在很大程度上沒有浪費患者的體力。 可以以經至少兩周每隔一周一周一次的頻率，將預定范圍內的劑量的組合物腸胃外地施用 于受試者比如人類，且沒有引起如由伊立替康引起的那些的副作用（即，伊立替康類副作 用）比如嚴重的腹瀉并且因此，其可以連續地每隔一周重復地施用。因此，可以連續地保持 效力，并且因此，可以預期強的抗癌效果。
[0045] 附圖簡述
[0046] [圖1]此圖示出在效力測試中確定的大鼠的體重的變化。通過使用作為測試樣品 的 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或伊立替康（以 70mg/kg 的劑 量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用））進行測試。媒介物被用作 對照。
[0047] [圖2]此圖示出在效力測試期間大鼠組的平均體重的變化。通過使用作為測試物 品的 DFP-13318 (以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或伊立替康（以 70mg/kg 的 劑量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用））進行測試。媒介物被用 作對照。**〇. 〇〇l〈P < 0. 01 ;P值：伊立替康相對于媒介物=0. 006。
[0048] [圖 3]此圖示出在使用 DFP-13318(以 50mg/kg、100mg/kg 或 200mg/kg 的劑量）或 伊立替康（以7〇mg/kg的劑量（用于第一次施用）和50mg/kg的劑量（用于第二次施用）） 治療大鼠模型（其中皮下地植入HT-29人類結腸癌細胞系）中確定的抗腫瘤活性。媒介物 被用作對照。在腫瘤植入之后第9天和第16天靜脈內地施用每個測試樣品。
[0049] [圖4]此圖指示在DFP-13318的靜脈內施用之后，在HT-29腫瘤組織中的 DFP-13318的劑量依賴性積聚。
[0050] [圖5]此圖指示在DFP-13318的靜脈內施用之后，在HT-29腫瘤組織中的SN-38 的劑量依賴性積聚。
[0051] 實施本發明的模式
[0052] 將更詳細地描述本發明。
[0053] 〈抗癌化合物〉
[0054] 由下列式I代表被用作本發明的藥物組合物或治療方法中的活性成分的化合物：
[0055] C- [-CH2-O- (-CH2CH2-O-) ^xi-CHR1-O-CO-NR 2-CH2-X2] 4 (I)
[0056] 其中X1-CHR1-O-CO-NR2代表連接基，X 1代表間隔基，R1代表可以被取代的C1-C4烷 基，R2代表苯基或被取代的苯基，X 2是由下列式II代表的基團：
[0057]
[0058] 并且n是200至1,000的整數。
[0059] 此化合物的特征為：在基團X1和基團X 2之間具有由CHR LO-CO-NR2-CH2代表的 基團。在日本專利公布（Kohyo)號2013-528593A(或WO 2011/140393)中描述類似于 CHRi-O-CO-NR2-CH 2的基團，并且假設，這樣的基團通過由奪取鄰近-CHR1的基團的碳原子上 的氫原子（H)引起的0-消除或通過在酸性環境下引起的裂解，在腫瘤中被離解成聚合物 部分和活性物質，并且假設，活性物質選擇性作用于腫瘤。為了有利地引起消除，優選 地，基團R 1是吸電子基團。吸電子基團的實例包括氰基、甲磺酰基、三氟甲基、硝基、乙酰氧 基和C1-C4烷氧羰基（例如，