使用三嗪類化合物的新治療的制作方法
【專利說明】使用三嗪類化合物的新治療
[0001] 本發明涉及非人動物的基于三嗪類化合物的新治療。本發明也涉及通過肌肉內或 皮下注射用三嗪類化合物預防性處理非人動物的改進的方法。本發明可以在不同的非人動 物（諸如豬、羊、牛科動物、犬科動物、貓科動物或禽）中與各種三嗪類化合物諸如克拉珠 利、地克珠利、來曲珠利、舒拉珠利、托曲珠利和它們的活性代謝物諸如托曲珠利亞砜和托 曲珠利砜（例如，泊那珠利）一起使用，用于保護免于傳染性疾病，諸如原生動物病癥。
【背景技術】
[0002] 三嗪類化合物經常在獸醫產業中用于治療非人動物抵御多種疾病。三嗪類化合 物是抑制革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌、以及一些原生動物諸如球蟲的廣譜抗微生物 劑。三嗪類化合物諸如托曲珠利和泊那珠利是經許可用于保護免于球蟲病的藥劑，所述球 蟲病是由原生動物例如艾美球蟲（Aiffieria)或等孢球蟲造成的常見寄生蟲 傳染性疾病。三嗪類化合物對其它原生動物寄生蟲例如弓形蟲隱孢子蟲 (cr_7/7(〇577〇ri￡/ia)或肉抱子蟲也是有效的。
[0003] 三嗪類化合物主要通過口服途徑施用給非人動物。
[0004] 在這點上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪類化合物的水可混溶的溶液。 DE19603954提出了用于口服施用的三嗪類化合物顆粒，且DE19824483涉及口服施用的半 固體制劑。
[0005] EP2164496涉及三嗪類化合物-鐵組合產品。將三嗪類化合物作為混懸液口服施 用。
[0006] 但是，口服施用存在缺點。實際上，口服施用妨礙了施用給每個非人動物的劑量的 嚴格控制。并且，口服施用不能與通過注射給予的其它治療（例如，抗生素、抗炎劑、驅腸蟲 劑、殺內外寄生蟲劑、礦物質或維生素）組合，且因此涉及非人動物的額外處理。
[0007] 在US2010/0179151中已經提出通過透皮應用對三嗪類化合物的施用。在 US2010/0179151中提出的透皮應用包含滴涂制劑（spot on formulation)，其被施加于皮 膚且通過被動經皮吸收而被吸收。這樣的施用途徑同樣不允許施用給每個非人動物的劑量 的嚴格控制。并且，透皮施用也不能與通過注射給予的其它治療（例如，抗生素、抗炎劑、驅 腸蟲劑、殺內外寄生蟲劑、礦物質諸如鐵，或維生素）組合。
[0008] W001/26660和US6, 465, 460涉及三嗪類化合物的鈉鹽和用于口服或胃腸外施用 的組合物。根據該專利，所述鈉鹽允許使用較低劑量的所述化合物。盡管提及不同的施用 途徑，所有實驗部分均局限于靜脈內和口服施用。此外，該專利指出，為了維持適當的血液 水平，需要數次施用和/或持續釋放劑量。具體地，該專利提出開始劑量和數個維持劑量， 它們需要在數天中施用。
[0009] 盡管對不同途徑（例如，透皮途徑）進行了初步研宄，口服施用仍然是目前優選 的，因為據信其提供藥物的最適當的藥代動力學特征，特別是在年輕的非人動物中。具體 地，盡管口服制劑需要大量操作且不能提供嚴格的劑量控制，據信它會確保三嗪類化合物 的適當生物利用度和治療效果。
[0010] 現在已經發現，可以通過肌肉內或皮下注射來施用三嗪類化合物。令人驚奇地，發 明人已經發現，用三嗪類化合物的單次肌肉內注射可以實現完全活性，并且這樣的施用提 供和維持所需的活性劑的有效血漿水平以保護非人動物免于傳染性疾病，特別是由原生動 物諸如球蟲造成的傳染性疾病。在托曲珠利的具體情況下，盡管肌肉內施用改變托曲珠利 本身的藥代動力學特征，但是現已令人驚訝地發現，這樣的施用導致其活性代謝物托曲珠 利-砜的優化的藥代動力學特征。本發明因而允許三嗪類化合物的有效施用，甚至在非人 動物的生長的非常早期階段，且可以與通過注射施用的其它藥劑（諸如抗生素、抗炎劑、驅 腸蟲劑、殺內外寄生蟲劑、礦物質或維生素）進一步組合。
【發明內容】
[0011] 本發明的一個目的在于，用于預防性處理非人動物的包含三嗪類化合物的組合 物，其中所述組合物通過肌肉內或皮下注射來施用。
[0012] 本發明的另一個目的在于，用于保護非人動物免于傳染性疾病的包含三嗪類化合 物的組合物，其中所述組合物通過肌肉內或皮下注射來施用。
[0013] 本發明的另一個目的在于，一種用于預防性處理或用于保護非人動物免于傳染性 疾病的方法，所述方法包括：給所述非人動物肌肉內或皮下注射包含有效量的三嗪類化合 物的組合物。
[0014] 本發明的另一個目的在于，一種用于給非人動物施用三嗪類化合物的方法，所述 方法包括：給所述非人動物肌肉內或皮下注射包含所述三嗪類化合物的組合物。
[0015] 本發明的組合物更優選地通過對非人動物的單次注射來施用。
[0016] 本發明的優選的實施方案涉及下述三嗪類化合物之一的用途： -1，2, 4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、來曲珠利和舒拉珠利；或者 -1，3, 5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亞砜、托曲珠利砜（例如，泊 那珠利）。
[0017] 所述組合物可以進一步包含用于單次、分組、單獨或相繼肌肉內或皮下注射的活 性劑，諸如抗生素、驅腸蟲劑、殺內外寄生蟲劑、抗炎劑和/或維生素和/或礦物質。
[0018] 優選地，將所述三嗪類化合物和所述其它藥劑組合在用于單次肌肉內或皮下注射 的相同制劑中。
[0019] 本發明可以用于預防性處理所述非人動物中的任意傳染性疾病，優選原生動物疾 病，更優選血液（諸如巴貝蟲病、肉孢子蟲病或弓形蟲病）或消化道（諸如球蟲病）的原生 動物疾病。
[0020] 本發明特別適合用于保護豬、羊、牛科動物、犬科動物、貓科動物或禽免于傳染性 疾病。它可以用在成年或年輕的非人動物中，諸如初生的至10天齡的非人動物。
【附圖說明】
[0021] 圖1:經治療的和未治療的小豬的反應評分：Gl:肌肉內20 mg/kg體重（0. 4 ml/ kg) ;G2 :肌肉內 40 mg/kg 體重（I. 2 ml/kg)。
[0022] 胤A經治療的和未治療的小豬的平均重量增加：G1 :肌肉內20 mg/kg體重（0. 4 ml/kg) ;G2:肌肉內 40 mg/kg體重（1.2 ml/kg) ;G3: 口服 20 mg/kg 體重（0.4 ml/kg) ;G4: 對照，未治療。
[0023] 盟1:經治療的和未治療的小豬的糞便稠度。
[0024] Mi:肌肉內注射20 mg/kg體重（組1)、肌肉內注射40 mg/kg體重（組2)、口服 施用20 mg/kg體重（組3)或未治療的對照（組4)以后，經治療的和未治療的小豬的體重 變化。
[0025] 胞:肌肉內注射20mg/kg體重⑷或40mg/kg體重⑶的托曲珠利以后，或口服 施用20 mg/kg體重的托曲珠利（C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲線。
[0026] 圖6:三嗪類化合物的結構。
【具體實施方式】
[0027] 本發明在于用三嗪類化合物治療非人動物的新組合物和方法。本發明廣泛地涉及 肌肉內或皮下三嗪類化合物及其用途。在一個方面，本發明在于單獨地或與其它活性劑組 合地將三嗪類化合物施用給非人動物的新方法。本發明也涉及使用三嗪類化合物的肌肉內 或皮下注射預防性處理非人動物的方法。
[0028] 三嗪類化合物 術語"三嗪（類）"指示一類眾所周知的活性物質，特別是針對球蟲感染。用于在本發 明的方法或組合物中使用的典型三嗪類化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意純 度，優選地具有至少90%的純度，以及它們的任意鹽、酯、外消旋體、異構體、前藥：
其中 R1 是 R 3_S02_ 或 _S_， R2是烷基、烷氧基、鹵素或SO 2N (CH3) 2， R3是鹵代烷基， R4和R 5彼此獨立地是氫或Cl原子；且 R6是氟或氯， 三嗪類化合物更優選地包括三嗪二酮（式A)和三嗪三酮（式B)。三嗪二酮的例子包 括，但不限于，克拉珠利（在式A中，R4是Cl，R5是H，R6是Cl)，地克珠利（在式A中，R 4是 C1，R5是C1，R6是Cl)或來曲珠利（在式A中，R 4是C1，R5是C1，R6是F)。優選的1，2,4_三 嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
[0029] 用于在本發明中使用的三嗪類化合物更優選地是式B的三嗪三酮，甚至更優選地 其中R2是Cl至C4烷基或烷氧基（例如，甲基、乙基或正丙基），和/或R 3是Cl至C3全氟 烷基（例如，三氟甲基）。
[0030] 具體的