潔牙劑組合物的制作方法
【專利說明】潔牙劑組合物
[0001] 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2009年4月2日；【申請號】 200980158587. 6 (PCT/US2009/039268);發明名稱："潔牙劑組合物"。
【背景技術】
[0002] 已知金屬離子諸如鋅離子是有效的抗菌劑。這些金屬離子提供抗牙齦炎和抗牙斑 的益處，并還能提供改善的口氣和減輕敏感性。尤其是，已經表明檸檬酸鋅具有抗牙斑、抗 牙齦炎和抗牙垢效能。另外，鋅還已經表現出其作為抗惡臭劑的功效。
[0003] 有必要通過將鋅與其它活性劑合并在單一組合物中，開發提供多種治療益處的潔 牙劑。
[0004] 然而，含有鋅陽離子、作為對三氯生的抗菌促進劑的馬來酸酐共聚物和增稠劑 諸如羧甲基纖維素的組合的潔牙劑組合物可能受到不良流變學性質的技術難題的困 擾。尤其是，潔牙劑組合物可能表現出不能接受的高粘度，這可能使組合物難以自分散器 (dispenser)分配和難以在刷牙期間在口腔中分散，導致消費者的口感不佳。這樣的潔牙劑 組合物也趨于表現出隨著時間推移的逐漸增加地稠化。如果隨著時間的過去，制劑粘度常 規性地增加，制劑的分散會變得困難，這將可能令消費者不滿。
【發明內容】
[0005] 本發明涉及包含鋅離子的潔牙劑組合物。
[0006] 本發明的一個目的是提供含有鋅陽離子、作為對三氯生的抗菌增強劑的馬來酸酐 共聚物和可表現出良好流變學性質的至少一種增稠劑的組合的潔牙劑組合物。
[0007] 本發明的另一個目的是提供這樣的潔牙劑組合物，其粘度使組合物易于自分散 器，諸如管或泵分配和易于在刷牙期間在口腔中分散。
[0008] 本發明的又一個目的是提供這樣的潔牙劑組合物，它可在組合物內包含一定范圍 的量的鋅陽離子，而在組合物的粘度方面沒有顯著變化，該粘度使組合物易于自分配器分 配。
[0009] 本發明的再一個目的是提供含有鋅陽離子的這樣的潔牙劑組合物，它趨于不表現 出隨時間推移而逐漸增加的稠化。
【具體實施方式】
[0010] 本領域有提供遞送包含在含有鋅離子的口腔組合物中的抗菌化合物到牙齒組織 和被牙齒組織攝取的口腔護理組合物的需求，以提供抗菌劑和鋅離子的治療效果。
[0011] 在牙垢控制、清新口氣益處和牙斑/牙齦炎減輕領域，希望采用與三氯生組合的 鋅鹽，以提供超過目前含三氯生的潔牙制劑的改進的效果。
[0012] 如本文將要論證的那樣，本發明的優選實施方案可通過合并例如作為檸檬酸鋅的 鋅離子和與三氯生的抗菌增強劑組合的三氯生，提供產生多種治療益處的潔牙劑。潔牙劑 含有增稠劑，還表現出可接受的流變學性質。
[0013] 本發明的優選實施方案還可提供，潔牙劑組合物的初始粘度是可接受的并使潔牙 劑組合物易于自分配器分配，和潔牙劑組合物還具有穩定的流變學，它不趨于隨時間的過 去而逐漸變稠，相反地，它快速地例如在制備的數天內達到穩定的粘度。
[0014] 用于本文的所有百分比都以潔牙劑組合物重量計，除非另有說明。在25 ° C下進 行所有測定，除非另有說明。
[0015] 本文中，〃包含〃指可加入不影響最終結果的其它步驟和其它組分。該術語涵蓋 術語〃由…組成〃和〃基本由…組成〃。本文中，〃有效量〃指在熟練技術人員的正確判斷 下，足以顯著介導積極益處，優選口腔健康益處，但低至足以避免嚴重副作用，即，提供合理 的利益對風險之比的化合物或組合物的量。
[0016] 本發明的潔牙劑組合物可呈牙膏或潔牙劑形式，如本文所用的那樣，術語〃潔牙 劑"指糊劑或凝膠制劑，除非另有說明。潔牙劑組合物可呈任何想要的形式，諸如有深條紋 的、有表面條紋的、多層的、有包圍糊狀物的凝膠的或它們的任何組合。
[0017] 潔牙劑組合物是一種產物，按照常規給藥途徑來說，它并非為系統給予具體治療 劑而有意吞咽的，而是為口腔活性而保留在口腔中足夠長的時間以充分接觸全部牙齒表面 和/或口腔組織。
[0018] 如本文所用，術語〃含水載體〃指用于本發明組合物的任何安全和有效的原料。這 類原料包括增稠劑、濕潤劑、離子活性成分、緩沖劑、防牙垢劑（anticalculus agents)、研 磨拋光劑（abrasive polishing materials)、過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、 二氧化鈦、著色劑、矯味系統、甜味劑、抗菌劑、草本藥物、脫敏劑、去漬劑（stain reducing agents)，和它們的混合物。
[0019] 在第一方面，本發明提供潔牙劑組合物，其包含：口腔可接受的媒介物；鋅離子 源；和多糖增稠劑，多糖增稠劑沿著多糖主鏈每個糖殘基單元具有最多〇. 5個帶電基團。
[0020] 本發明可包括含有如在本文其它地方詳細提及的粘附劑的潔牙劑制劑。與馬來酸 酐共聚物，諸如Gantrez聚合物一起，鋅離子趨于和可存在于潔牙劑制劑中的某些增稠劑 反應，尤其是這類增稠劑可作為水膠體存在并具有高濃度基團，諸如可用來與鋅陽離子進 行交聯反應的羧酸鹽基團。這類反應趨于在馬來酸酐共聚物和例如作為增稠劑存在于潔牙 劑組合物中的任何纖維質聚合物之間形成離子橋鍵（ionic bridge)。在批量配制中不能接 受的高粘度就源于這種相互作用。
[0021] 然而，本發明人已經發現，將具有低濃度的反應性基團例如羧酸鹽基團的增稠劑， 諸如作為唯一的增稠劑或多種增稠劑中的一種的黃原膠用于馬來酸酐共聚物系統，提供在 鋅離子和馬來酸酐共聚物之間化學相互作用的更少位置。這依次使鋅鹽，例如，檸檬酸鋅的 結合水平比采用例如基于羧甲基纖維素（CMC)或CMC/角叉菜膠配方的其它增稠系統更高， 而無不可接受的粘度的增加。
[0022] 依照本發明的優選實施方案，只要能提供具有不同和互補的作用方法的兩種活 性，就可配制含有鋅陽離子和三氯生二者的潔牙劑，這可通過采用全部或部分包含黃原膠 的潔牙劑樹膠系統實現。例如可通過采用基于組合物重量的相對高水平的1-2%重量的檸 檬酸鋅，潔牙劑可采用高水平的活性鋅，不會因不可接受的粘度的增加而對產物美感產生 不利作用。用來抗牙斑和牙齦炎的檸檬酸鋅的特別優選的量為基于組合物重量的2%重量。
[0023] 不囿于任何理論，本發明人認為，當某些水膠體也存在于組合物中時，在鋅離子 和馬來酸酐共聚物系統之間的任何適配性都被顯著降低。這歸因于出現在馬來酸酐共聚物 和水膠體之間的離子橋鍵，它因鋅陽離子的二價陽離子性質而強化。由于沿著主鏈的取代 基的數量和性質，羧甲基纖維素（CMC)，作為增稠劑采用的這樣的水膠體，特別傾向于這種 鍵合。為在三氯生和馬來酸酐共聚物，諸如Gantrez產品的存在下采用鋅，必須除去或限制 這種反應。
[0024] CMC和黃原膠都沿著其主鏈含有羧酸鹽基團。當兩種原料為荷電的多糖時，沿著 主鏈的荷電羧酸鹽基團的密度完全不同，CMC的遠高于黃原膠的。例如，一種已知可通過商 業途徑得到的CMC，CMC 2000S (購自CPKelco)的取代度為每個糖殘基約0. 9個羧酸鹽基 團。作為比較，黃原膠的取代度為每個糖殘基〈0.4個羧酸鹽基團。由于事實：隨著鋅離子 交聯到兩個相向的羧酸鹽基團，這些離子與羧酸鹽基團絡合，形成離子交聯或橋鍵，所以連 著鏈的羧酸鹽基團的數量對含有二價離子諸如Zn 2+的混合物的流變學性質是重要的。
[0025] 不僅可從發現于CMC上的羧酸鹽基團，也可從發現于其它增稠劑諸如i-角叉菜膠 的硫酸鹽基團形成這些鍵合。這樣的健合可導致各鏈的鏈間的連接和可起作用以顯著增加 聚合物種類的粘度或溶解度的大網狀物的形成。
[0026] 本發明人已經部分發現，在潔牙劑中用黃原膠代替CMC可減少可用于網狀物形成 的離子鍵合的數量，依次導致表現為組合物稠度的制劑粘度的下降，同時保持結合CMC樹 膠系統的潔牙劑的類似