一種左旋赤芝素e的控釋給藥制劑的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種左旋赤芝素E的控釋給藥制劑。
【背景技術】
[0002]赤芝為擔子菌類多孔菌科靈芝屬靈芝或紫芝的子實體，生長在東亞，中國主要產于江西、湖北、廣西、廣東、吉林長白山、江西等地。人工生態培植或半野生狀態為最優，是靈芝中藥效最好的種類之一。赤芝作為藥物已正式被國家藥典收載，同時它又是國家批準的新資源食品，無毒副作用，可以藥食兩用。
[0003]左旋赤芝素E是從赤芝中分離得到的一種化合物，分離純化方法見“赤芝素類化合物及其藥物組合物和其制備方法與應用(申請號:CN201410723802.5)”。發明人前期研宄中發現，左旋赤芝素E具有多種生物活性，如對中樞神經系統、心血管系統、免疫系統、腫瘤等均有不同程度的藥理作用。
[0004]發明人在研宄左旋赤芝素E藥代動力學過程發現，左旋赤芝素E進入體內在小腸段會被代謝，嚴重降低了其生物利用度。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于解決上述問題，提供一種左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，使左旋赤芝素E長期滯留在胃液中，避免左旋赤芝素E進入小腸段被代謝，從而提高左旋赤芝素E的相對生物利用度。
[0006]本發明的上述目的是通過下面的技術方案得以實現的:
含有左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，其特征在于:所述控釋給藥制劑含有漂浮材料，左旋赤芝素E與漂浮材料的重量比為1:0.1?1.4 ;所述漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和單硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鯨蠟醇。
[0007]進一步地，所述控釋給藥制劑還有發泡材料。
[0008]進一步地，加入的發泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或者碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的聯合。
[0009]進一步地，控釋給藥制劑中左旋赤芝素E:漂浮材料:發泡材料的重量比例為1:0.1 ?1.4:0.01 ?I。
[0010]進一步地，根據上述的控釋給藥制劑的制備方法，將左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，或者直接壓片，或者加入粘合劑，采用濕法制粒壓片；或者將左旋赤芝素E、漂浮材料以1:0.1?1.4比例混合后，采用固體分散法制粒壓片。
[0011]本發明是采用加入密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯等作為漂浮材料，可以加入輔助骨架材料如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂等，或者添加適量的碳酸氫鈉，使制劑在胃液中遇酸產生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中，將左旋赤芝素E制成控釋給藥制劑，從而避免藥物進入小腸段被代謝，從而提高了藥物的療效。
[0012]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，加入漂浮材料為十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯；加入粘附材料為卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。加入發泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯合使用。加入輔助骨架材料為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂。
[0013]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例為1:0.1?4。
[0014]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂的比例為1:0.1?4:0.1?4。
[0015]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，左旋赤芝素E:十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油醋、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸:羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂:碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的比例為 1:0.1 ?4:0.1 ?4:0.01 ?I。
[0016]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，將左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1?4比例混合后，或者直接壓片，或者加入粘合劑，采用濕法制粒壓片；或者將左旋赤芝素E、漂浮材料或者粘附材料以1:0.1?4比例混合后，采用固體分散法制粒壓片。
[0017]左旋赤芝素E的控釋給藥制劑，該制劑是口服胃內控釋給藥膠囊、口服胃內控釋給藥片劑，如胃內漂浮片、胃內漂浮膠囊、胃內粘附片、胃內粘附膠囊。
[0018]研宄證明，影響胃內控釋制劑的主要因素是選擇合適的漂浮材料、粘附材料諸如密度較小的輔料十Λ醇、十六醇、單硬脂酸甘油醋、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟、山榆酸甘油酯、卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。而選用不同的漂浮材料、采用不同的比例可以達到較好的胃內滯留和緩釋效果。其中左旋赤芝素Ε:漂浮材料、粘附材料的比例為1:0.1?4。
[0019]在胃內控釋制劑中，加入一定量的助漂材料可以達到更好地漂浮作用，諸如助漂材料碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯合使用，使制劑在胃液中遇酸產生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中。
[0020]左旋赤芝素E胃內控釋制劑的處方中，加入一定量的輔助骨架材料諸如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂可以較好地形成骨架，或者加入一定量的微晶纖維素、乳糖、糖粉等常用輔料以調節片劑的外觀、可壓性。
[0021]本發明的優點:本發明提供的控釋制劑可以使左旋赤芝素E長期滯留在胃液中，避免左旋赤芝素E進入小腸段被代謝，從而提高左旋赤芝素E的相對生物利用度。
【附圖說明】
[0022]圖1為實施例1左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線； 圖2為實施例2左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖3為實施例3左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖4為實施例4左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖5為實施例5左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖6為實施例6左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖7為實施例7左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖8為實施例8左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖9為實施例9左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖10為實施例10左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖11為實施例11左旋赤芝素E胃內滯留片釋放曲線；
圖12為實施例12左旋赤芝素E緩釋片釋放曲線；
圖13為左旋赤芝素E膠囊溶出曲線；
圖14為左旋赤芝素E膠囊體內藥物吸收-時間曲線；
圖15為左旋赤芝素E緩釋片體內藥物吸收-時間曲線；
圖16為左旋赤芝素E胃內滯留片體內藥物吸收-時間曲線。
【具體實施方式】
[0023]下面結合實施例進一步說明本發明的實質性內容，但并不以此限定本發明保護范圍。盡管參照較佳實施例對本發明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的實質和范圍。
[0024]實施例1:左旋赤芝素E胃內滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇90mg ;輕丙基甲基纖維素(K4M) 90mg ;微晶纖維素40mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0025]制備工藝:將左旋赤芝素E (自制)、十八醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(上海卡樂康公司)按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結果見圖1。片劑于10分鐘內均漂浮于人工胃液中，說明左旋赤芝素E:十八醇:K4M= 1:0.3:0.3，既能達到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中。
[0026]實施例2:左旋赤芝素E胃內滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇200mg ;乳糖50mg ;碳酸氫鈉60mg ;硬脂酸鎂20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0027]制備工藝:將左旋赤芝素E、十八醇、乳糖、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結果見圖2。片劑于3分鐘內均漂浮于人工胃液中，說明左旋赤芝素E:十八醇:碳酸氫鈉=1:0.67:0.2，既能達到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中，加入碳酸氫鈉有助于漂浮。
[0028]實施例3:左旋赤芝素E胃內滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇180mg ;輕丙基甲基纖維素(K4M)30mg ;丙稀酸樹脂30mg ;微晶纖維素40mg ;碳酸氫鈉12mg ;十二烷基硫酸鈉20mg ；5%PVP 80%乙醇溶液適量。
[0029]制備工藝:將左旋赤芝素E、十八醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹月旨、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入十二烷基硫酸鈉，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結果見圖
3。片劑于3分鐘內均漂浮于人工胃液中，說明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:丙烯酸樹脂:碳酸氫鈉=1:0.6:0.1:0.1:0.04，既能達到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中。
[0030]實施例4:左旋赤芝素E胃內滯留片
配方:左旋赤芝素E 300mg ;十八醇30mg ;輕丙基甲基纖維素(K4M) 60mg ;羧甲基纖維素鈉45mg ;微晶纖維素50mg ;碳酸氫鈉90mg ;滑石粉20mg ；5%PVP水溶液適量。
[0031]制備工藝:將左旋赤芝素E、十八醇、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50°C干燥，整粒，加入滑石粉，混合均勻，壓片。片劑用歐巴代80%乙醇溶液包衣。釋放度結果見圖4。片劑于3分鐘內均漂浮于人工胃液中，說明左旋赤芝素E:十八醇:K4M:羧甲基纖維素鈉:碳酸氫鈉=1:0.1:0.2:0.15:0.3，既能達到較好的緩釋效果，也能起漂于人工胃液中。
[0032]實施例5:左旋赤芝素E胃內滯留片