他噴他多組合物的制作方法
【專利說明】他噴他多組合物
[0001] 本申請是申請日為2008年11月21日，申請號為200880122483.5(國際申請號為 PCT/US2008/084423)，發明名稱為"他噴他多組合物"的發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求在2007年11月23日提交的美國臨時專利申請序列第61/004, 029號 的優先權，其通過引用被并入本文。
[0004] 發明背景
[0005] 他噴他多（Tapentadol)，即3_(3_二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）-苯酷（化 合物1)，是具有雙重作用模式的中樞作用止痛劑：類鴉片受體激動和去甲腎上腺素再 吸收抑制。它的雙重作用模式提供與更強的麻醉性止痛劑例如氫可酮、氧可酮和嗎啡相似 水平的止痛并具有更可容許的副作用概況。他噴他多最初被公開于歐洲專利第EP 693, 475 號中，而且目前正在FDA審查中。
[0006]
[0007] 用于口服施用的他噴他多傳統制劑導致藥物在胃腸道中的快速釋放，并且因此它 的止痛作用迅速開始。然而，觀察到止痛作用的迅速減少。因此，使用他噴他多的治療需要 以相對短的間隔反復（常常每天高達4至10次）施用藥物組合物以維持患者血漿中活性 成分的必需濃度。對反復給藥的需要可導致施用中的差錯并且不能夠維持血漿中期望的濃 度，其對于患者順應性和治療目標是有害的，特別是如果該病癥是慢性疼痛或疼痛相關的 病癥。因此，存在具有用于活性成分他噴他多口服施用的緩慢或控制釋放的藥物組合物的 未滿足的需要。此外，存在對于適合用于長期治療疼痛和疼痛相關病癥的組合物的需要，特 別是因為這種病癥在社會上年老群體中持續。
[0008] 普瑞巴林（化合物2)，一種Y -氨基丁酸（GABA)類似物，是一種抗驚厥劑，其被用 作神經性疼痛的部分發作的輔助療法，并被用于廣泛性焦慮癥中。普瑞巴林被設計為加巴 噴丁的更強接班者，而且它被輝瑞以商標名LyHca?推向市場。最近的研宄已經顯示，普瑞 巴林在治療例如纖維肌痛和脊髓損傷等疾患中的慢性疼痛方面是有效的。
[0009] 加巴噴丁（化合物3)是與普瑞巴林相似的另一種GABA類似物并且最初被合成以 模仿神經遞質Y-氨基丁酸（GABA)的化學結構，但是人們不相信其作用于相同的腦受體。 它確切的作用機理是未知的，但是它對神經性疼痛的治療作用被認為包括電壓門控的N型 鈣離子通道。
[0010] 大多數抗炎癥藥物例如非類固醇抗炎癥藥物（NSAID)已與嚴重的上胃腸道并發 癥的增加的危險相聯系。人們相信該危險是劑量依賴性的并且當施用多于一種抗炎癥藥物 時可能更大。因此，在任何可能的時候，應該以單一療法來施用抗炎癥藥物。在非阿司匹林 類非類固醇抗炎癥（NA-NSAID)藥物的情況下，該危險可能更顯著。已經一致地將作為整體 的NA-NSAID的吸收與上胃腸道并發癥（UGIC)的4至5倍增加聯系起來。證據表明所述危 險是劑量依賴性的。近期的薈萃分析（meta-analysis)中估計的集中的心血管相對危險性 (RR)對于低劑量是3. 0 (95 % CI，2. 6-3. 4)，對于中劑量是4. 1 (95 % CI，3. 6-4. 5)而對于高 劑量是6. 9 (95% CI，5. 8-8. 1)。近期研宄表明，作為一個治療性分類的NA-NSAID具有的RR 為 4. 1(95% CI，3. 6-4. 8)。
[0011] 美洛昔康（化合物4)，一種昔康（oxicam)衍生物，是非類固醇抗炎癥藥物 (NSAID)的烯醇酸組的成員。據報道它是選擇性C0X-2抑制劑。美洛昔康在化學上被稱作 4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-氨甲酰-1，1-二氧化物。 它是以商標名MOBIC?在商業上可得的。美洛昔康被指出緩解骨關節炎和類風濕性關節 炎、2歲或更大患者的少關節性或多關節性青少年類風濕性關節炎的征兆和癥狀。
[0012] 萘普生（化合物5)是用于減少由例如骨關節炎、類風濕性關節炎、銀肩病關節炎、 痛風、強直性脊柱炎、受傷（如骨折）、經期痙攣、肌腱炎、滑囊炎的病癥導致的輕度至中度 疼痛、發熱、炎癥和僵硬并且用于治療原發性痛經的另一種非類固醇抗炎癥藥物（NSAID)。 在化學上被稱作（+)-(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基）丙酸的萘普生和萘普生鈉以各種商標名 被推向市場，其包括：Aleve、Anaprox、Naprogesic、Naprosyn、Naprelan 和 Synflex。還有 報道說萘普生像其他NSAID那樣在胃腸道中產生紊亂。另外的NSAID包括但不限于化合 物6即雙氯芬酸（Diclofenac);化合物7即塞來考昔（Celecoxib);化合物8即二氟尼柳 (Diflunisal);化合物9即依托度酸（Etodolac);化合物10即非諾洛芬（Fenoprofen);化 合物11即布洛芬（Ibuprofen);化合物12即H引噪美辛（Indomethacin);化合物13即酮洛 芬（Ketoprofen);以及化合物14即酮略酸（Ketorolac)。
[0013]
[0014] 曲馬多（化合物15)是中樞作用的合成類鴉片止痛劑。它在化學上是鹽酸（±) 順-2-[(二甲氨基）甲基]-1-(3-甲氧苯基）環-己醇。商業上可得的形式是作為Ultram 片劑的鹽酸鹽。曲馬多已被用于治療成人的中度至中重度疼痛。曲馬多是非NSAID止痛劑， 相信其不導致與非類固醇抗炎癥藥物（NSAID)相關的胃潰瘍和內出血的增加的危險。然 而，它仍具有一些通常報道的副作用，包括惡心、便秘、頭暈、頭痛、嗜睡和嘔吐。其他報道的 副作用包括搔癢、出汗、口干燥、腹瀉、瘆、視覺障礙和眩暈。因此，還將期望通過開較低劑量 的曲馬多藥方來預防或減少這些副作用而不使疼痛的緩解打折扣。
[0015] 文獻報告表明，NSAID例如萘普生可抑制鈉和鋰的排泄。因此期望控制它們的劑 量以減輕患者體內的副作用而不使疼痛緩解的程度打折扣。相似地，用GABA類似物如普瑞 巴林治療的受治療者更通常地報道了頭暈、瞌睡、口干燥、水腫、視力模糊、體重增加和"思 維異常"（主要是難于專心/注意）。
[0016] 對于沒有與曲馬多、普瑞巴林和NSAID相關的副作用的藥物存在強的未滿足的醫 療需要。考慮到這種藥物常常被上年紀的患者長時間用于治療通常是慢性的疼痛，能夠幫 助減少任一種或兩種藥物類型的劑量和頻率而不使治療效果打折扣的組合物將滿足這一 未滿足的醫療需要。
[0017] 已經將類鴉片與包括非類鴉片止痛劑的其他藥物組合以嘗試降低產生相等程度 止痛所需的類鴉片的量并減少類鴉片的副作用。已經報道了這些組合產物中的一些也具 有協同的止痛作用。參見例如 A. Takemori,Annals New York Acad. Sci., 281,262 (1976), 其中包括類鴉片止痛劑和非止痛藥物的組合的組合物被報道展現各種作用，例如次加性 的（抑制性的）、累加性的或超加性的。而且，R. Taber等，T. Pharm. Expt. Thera. , 169(1)， 29(1969)描述了嗎啡和另一種類鴉片止痛劑美沙酮的組合。美國專利第4, 571，400號公開 類鴉片止痛劑二氫可待因和非類鴉片止痛劑布洛芬的組合。還參見美國專利第4, 587, 252 和4, 569, 937號，其公開其他布洛芬類鴉片組合。A. Pircio等，Arch. Int. Pharmacodyn., 235,116(1978)報告了另一種類鴉片止痛劑布托啡諾和非類鴉片止痛劑醋氨酚的1 : 125 混合物具有比1 : 10混合物更大的作用。
[0018] 還已經制備了非類鴉片止痛劑的組合以避免與類鴉片相關的副作用，而且注意到 所述組合具有需要較少的每種成分的好處并可提供累加作用。參見例如G. Stacher等， Int. T. Clin. Pharmacol. Biopharmacy, 17, 250 (1979)，美國專利第 4, 260, 629 號和美國專 利第4, 132, 788號。然而，已經存在針對非類鴉片止痛混合物的每日消耗以及大量或長時 間的單獨非類鴉片止痛劑的消耗的警告（參見D. Woodbury和E. Fingl，在第349頁）。另 外，布洛芬、阿司匹林和一些其他NSAID可導致胃腸副作用，特別是如果反復使用。參見 例如 M. J. S. Langman，Am. T. Med.84 (增刊 2A) : 15-19,1988 ;P. A. Insel 在 "Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman和Gilman 的治療的藥 理學基礎）"，Gilman AG，Rail TW，Nies AS，等（編輯）中，Pergamon Press，第 8 版，1990， 第26章，第664-668頁。
[0019] 人們相信神經性疼痛是由神經系統中的原發性損害或功能異常所致。由于外周神 經系統的損傷以及中樞神經系統損傷后的中樞性疼痛，神經性疼痛已被歸類為外周神經性 疼痛。神經性疼痛的患病率估計是約1%。已經顯示神經性疼痛是治療抵抗的。然而，許多 劑已被用來治療神經性疼痛，所述劑包括NSAID、類鴉片、抗抑郁劑、抗驚厥劑、興奮性氨基 酸詰抗劑、GABA能激動劑（GABAergic agonists)、P物質詰抗劑等等。通常為神經性疼痛 推薦低劑量的卡馬西平（carbamazepine)和阿米替林（amitriptyline)。文獻中已經記錄 了 GABA激動劑例如加巴噴丁、普瑞巴林等等的副作用。因此，期望減少它們的劑量以為患 者減輕它的副作用而不使疼痛緩解的程度打折扣。
[0020] 為了緩解疼痛目前已經推薦了包括施用單一藥物的許多治療。已經顯示，麻醉性 和非麻醉性止痛劑和NSAID展示減輕疼痛的特性。還已經報道了一些抗癲癇劑例如加巴噴 丁和普瑞巴林在糖尿病性神經病中具有減輕疼痛的特性。
[0021] 盡管從目前的單一藥物疼痛緩解方案獲得了益處，但是這些方案具有缺陷。對于 沒有與他噴他多、曲馬多、GABA類似物或NSAID相關的副作用的藥物存在強的未滿足的醫 療需要。所關心的一個領域涉及由許多當今可得的疼痛治療方案所致的不期望的副作用的 發生率。有節制地為了疼痛而將類鴉片止痛劑例如嗎啡開處方，這是由于眾所周知的成癮 作用和顯著的中樞神經系統（CNS)副作用和胃腸副作用。此外，已知他噴他多引發不利作 用，包括惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、發癢、鎮靜、口干燥、出汗和便秘。
[0022] 然而，用于治療對其有需要的患者的藥物組合物包含緩慢釋放（slow release) 他噴他多和第二止痛劑，其中所述第二止痛劑是曲馬多、y-氨基丁酸（GABA)類似物或 NSAID。此外，先有技術沒有公開治療疼痛或與疼痛相關的疾患的方法，其包括向對其有需 要的哺乳動物施用包含緩慢釋放他噴他多和第二止痛劑的藥物組合物，其中所述第二止痛 劑是曲馬多、Y-氨基丁酸（GABA)類似物或NSAID，是未公開的。這是由于存在對于提供高 效疼痛緩解并具有減少的不期望作用的止痛藥物治療（medication)的持續需要。
[0023] 簡述
[0024] 本發明提供一種藥物組合，其包含緩慢釋放他噴他多和第二止痛劑。所述第二止 痛劑可以是曲馬多、y_氨基丁酸（GABA)類似物或NSAID。本發明還提供治療哺乳動物中 疼痛和疼痛相關疾患的方法，其包括向所述哺乳動物施用有效量的包含緩慢釋放他噴他多 和第二止痛劑的組合物。
[0025] 在另一個實施方案中，本發明通過向對其有需要的受治療者施用包含約25至約 400mg緩慢（控制）釋放的他噴他多和第二止痛劑以及藥學上可接受的載體以提供更好的 疼痛治療的止痛藥物組合，提供用