具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制備方法，屬于藥物制 劑領域。 (二）
【背景技術】
[0002] 天麻素（對羥基苯甲醇-0-D葡萄P比喃糖苷）是天麻的主要化學成分，也是天麻 活性成分中含量最高的有效單體成分，具有鎮靜催眠、抗癲癇、鎮痛、保護神經元細胞、抗氧 化、抗炎、增強機體免疫力等多種藥理作用，廣泛應用于偏頭痛、眩暈、神經衰弱、腦梗死等 疾病的治療，且毒性低，不良反應小。目前，臨床應用的天麻素制劑主要有片劑、注射劑等劑 型。
[0003] 天麻素的作用部位在于腦部中樞，而其為水溶性藥物，不易透過血腦屏障，有研宄 認為天麻素的作用是透過血腦屏障后在腦內代謝為苷元而保留在腦內發揮療效。常規途徑 給藥，腦內的藥物濃度低，需要較大的給藥劑量才能達到治療效果。而且天麻素的代謝非常 快，在體內不易積蓄，為保持療效，臨床要求給藥頻繁。但是頻繁注射給藥會增加病人的痛 苦，口服給藥劑量大時會出現惡心等胃腸道副反應。
[0004] 鼻腔給藥系統，通常是指在鼻腔內使用而發揮全身治療作用的制劑，與其它給藥 途徑相比較，其具有以下特點：①鼻黏膜面積大，黏膜下血管非常豐富，動脈、靜脈和毛細血 管交織成網狀，藥物可迅速吸收，自血管進入體循環；②避免了藥物口服時的首過效應，生 物利用度較高；③給藥方便，便于患者自己用藥，依從性好。有研宄顯示，一些藥物經鼻腔給 藥，可以繞過血腦屏障，直接入腦，提高生物利用度，從而減少給藥劑量、給藥次數，減少外 周藥物的濃度，并且給藥方便，改善患者的依從性。因此，鼻黏膜有望成為天麻素向腦內輸 送的新途徑。
[0005] 授權的專利"天麻素鼻腔給藥制劑"（專利號CN200610053088)中已提到天麻素以 鼻噴霧劑、滴鼻劑、軟膏劑、凝膠劑、粉末劑劑型給藥。制劑中含有一種或多種輔助劑，包括 滲透促進劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑、增稠劑、穩定劑、芳香劑及pH促進劑；此外，在制劑中 加入泊洛沙姆407與188組合（天然或合成的高分子化合物），在30°C以上時可使溶液轉 化為凝膠粘附于鼻腔上，延長天麻素在鼻腔的停留時間。文獻"天麻素鼻用原位凝膠靶向性 研宄"（四川大學學報，2008,39(3) :438-440)報道，用離子敏感型凝膠材料去乙酰結冷膠 為基質制備天麻素鼻用原位凝膠，大鼠經鼻給予天麻素鼻用原位凝膠后，大鼠腦組織中的 藥物分布顯著高于天麻素靜注給藥組（P〈〇. 01)。 (三）
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一種具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球及其制備方法，本 發明方法制備的天麻素鼻用微球平均粒徑48 ym左右（80 %在40~60 ym間），具有鼻粘 膜黏附特性，在鼻腔內滯留時間長（可達4小時），釋藥完全，天麻素包封于微球中，不受鼻 腔內代謝酶的影響，穩定性好，腦內藥物分布高，顯著提高了藥物生物利用度與治療偏頭痛 等腦部疾病的藥效作用；且不影響鼻纖毛的運動（生理功能），對鼻粘膜無明顯刺激性，局 部安全性好。
[0007] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：
[0008] -種具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球，所述微球按如下方法制備得到：
[0009] 將天麻素溶于醋酸水溶液中，加入殼聚糖攪拌混勻，為水相；將SpanSO溶于液體 石蠟中，為油相；將上述水相和油相各自預先加熱至40~50°C，再將水相緩慢加入油相中， 同向攪拌乳化20~50min，然后加入交聯劑甲醛，在溫度40~60°C下交聯3~6h，靜置，傾 去上層油相，下層微球經石油醚、無水乙醇洗滌，過濾，真空干燥，得到所述的具有生物黏附 特性的天麻素鼻用微球；
[0010] 所述醋酸水溶液中醋酸的體積分數為2%~10% ;所述天麻素與殼聚糖的質量比 為1 :0. 5~10 ;所述水相中，殼聚糖的質量濃度為2. 0%~4. 0% ;所述油相中，Span80的 質量濃度為2. 0%~3. 0% ;所述油相和水相的體積比為7~10 :1。
[0011] 本發明所述的天麻素鼻用微球，優選所述醋酸水溶液中醋酸的體積分數為5%~ 7%。
[0012] 優選所述天麻素與殼聚糖的質量比為1 :1~5。
[0013] 推薦所述交聯劑甲醛與殼聚糖的質量比為8~12 :1。
[0014] 所述同向攪拌乳化的過程中，推薦同向攪拌的速率為800~1200rpm。
[0015] 本發明所述的具有生物黏附特性的天麻素鼻用微球具有以下優點：
[0016] (1)本發明制備的天麻素鼻用微球平均粒徑48 ym左右（80%在40~60 ym間）， 包封率、載藥量高，掃描電鏡觀察很少粘連，球形、圓整度好，流動性好；
[0017] (2)本發明制備的天麻素鼻用微球具有較好的鼻黏膜黏附特性，藥物在鼻腔內滯 留時間長，天麻素在微球鼻腔滯留時間內釋放完全，腦內藥物分布與生物利用度較高，治療 偏頭痛等腦部疾病的藥效作用強；
[0018] (3)本發明制備的天麻素鼻用微球不影響鼻纖毛的運動，對鼻黏膜無明顯刺激性， 安全性好。 (四）【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發明進行進一步的說明，但本發明的保護范圍并不僅限 于此。
[0020] 實施例1
[0021] (1)制備水相：稱取〇? 30g天麻素溶于10mL 5% (體積分數）醋酸水溶液中，再加 入〇. 30g殼聚糖攪拌均勻使其完全溶脹，即得水相。
[0022] (2)制備油相：稱取1. 4g Span80溶于70mL液體石蠟中，即得油相。
[0023] (3)制備微球：將上述水相和油相各自預先加熱至40°C，在lOOOrpm攪拌速度下， 將水相均勻緩慢加入油相中，并同向攪拌乳化30min，再加入甲醛3mL，在40°C下交聯3h，靜 置，傾去油相，下層微球經石油醚（50mLX3)、無水乙醇（40mLXl)洗滌，抽濾，真空干燥，得 到天麻素鼻用微球l.〇3g。
[0024]采用電鏡掃描法（SEM)檢測上述天麻素鼻用微球的微觀特征，檢測結果顯示：天 麻素鼻用微球形態規則，呈圓球形；微球表面藥物晶體較少。
[0025] 用帶標尺的顯微鏡（X 100)測定上述制備的天麻素鼻用微球的平均粒徑與粒徑 分布，結果微球平均粒徑為48. 25 ym，其中40~60 ym的微球占總數的79. 49%。
[0026] 采用HPLC法測定天麻素鼻用微球中天麻素含量，計算得到微球的載藥量和包封 率分別為22. 27 %和76. 36%。
[0027] 采用蟾蜍黏膜試驗，以普通藥物粉末為對照，測定天麻素鼻用微球的黏附力，結果 顯示，普通藥物粉末的滯留時間為176. 92s，纖毛清除速率為0. 34mm/min，折算成在人鼻黏 膜的滯留時間為20~30min ;而天麻素鼻用微球的滯留時間為1204. 37s，纖毛清除速率為 0. 07mm/min，折算成在人體鼻腔的滯留時間約為3~4h，表明天麻素鼻用微球具有明顯的 黏膜黏附性，可較好滿足鼻腔給藥要求。
[0028] 體外釋藥試驗結果表明，天麻素原料藥及天麻素鼻用微球的體外釋放動力學模型 擬合均最接近16讓1111模型。由16讓1111方程求得天麻素原料藥的丨 5(|(釋放50%所需時 間）和丨9(|(釋放90%所需時間）分別為12.681^11和44.571^11，天麻素鼻用微球的丨 5(|和 t9Q分別為42. 18min和123. 77min ;天麻素鼻用微球在鼻腔滯留時間內釋藥完全，滿足鼻腔 給藥的要求。
[0029] 實施例2
[0030] (1)制備水相：稱取〇? 40g天麻素溶于100mL 2% (體積分數）醋酸水溶液中，再 加入4g殼聚糖攪拌均勻使其完全溶脹，即得水相。
[0031] ⑵制備油相：稱取24g Span80溶于800mL液體石蠟中，即得油相。
[0032] (3)制備微球：將上述水相和油相各自預先加熱至40°C，在lOOOrpm攪拌速度下， 將水相均勻緩慢加入油相中，并同向攪拌乳化30min，再加入甲醛32mL，在50°C下交聯3h， 靜置，傾去油相，下層微球經石油醚（50mLX3)、無水乙醇（40mLXl)洗滌，抽濾，真空干燥， 得到天麻素鼻用微球1. 28g。
[0033] 采用電鏡掃描法（SEM)檢測上述天麻素鼻用微球的微觀特征，檢測結果顯示：天 麻素鼻用微球形態規則，呈圓球形；微球表面藥物晶體較少。
[0034] 用帶標尺的顯微鏡（X 100)測定上述制備的天麻素鼻用微球的平均粒徑與粒徑 分布，結果微球平均粒徑為49. 63 y m，其中40~60 y m的微球占總數的80. 32 %。
[0035] 采用HPLC法測定天麻素鼻用微球中天麻素含量，計算得到微球的載藥量和包封 率分別為23. 55 %和75. 37%。
[0036] 采用蟾蜍黏膜試驗，以普通藥物粉末為對照，測定天麻素鼻用微球的黏附力，結果 顯示，普通藥物粉末的滯留時間為176. 91s，纖毛清除速率為0. 34mm/min，折算成在人鼻黏 膜的滯留時間為2