用抗微生物金屬離子對摻雜沸石的塑料的后加載方法
【專利說明】用抗微生物金屬離子對摻雜沸石的塑料的后加載方法
[0001]本申請是申請號為201080062338.X (國際申請號為PCT/US2010/058009)、申請日為2010年11月24日、發明名稱為“用抗微生物金屬離子對摻雜沸石的塑料的后加載”的中國專利申請的分案申請。
[0002]本專利申請對2009年11月25日提交的序列號為61/264，289的美國臨時申請和2010年2月2日提交的序列號為61/300, 631的美國臨時申請要求優先權，將這些臨時申請的公開內容并入本文中。
發明領域
[0003]本發明涉及用抗微生物金屬離子對摻雜沸石的塑料的后加載方法。
【背景技術】
[0004]由于各種原因(包括矯形學(例如髖關節置換術(hip replacement)、脊柱手術(spinal procedures)、膝關節置換術、骨折修復等))，將可植入醫療器件植入體中。鑒于此類器件的結構完整性要求，其制造材料受到限制，通常包括金屬、塑料和復合材料。
[0005]從這些器件獲得的益處經常被可導致敗血癥和死亡的感染所抵消。引起感染的最常見的有機體是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。其它革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌和真菌有機體也會帶來問題。尤其受關注的是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)(—類耐受許多抗生素的葡萄球菌屬細菌)。結果，MRSA感染比普通的葡萄球菌感染更加難以治療并且已變為一個嚴重的冋題。
[0006]許多病原菌可在經生物工程處理的(b1engineered)植入物上形成被稱為“生物膜”的多細胞覆蓋層。生物膜可通過提供穩定的保護性環境來促進微生物的增殖和傳播。當這些生物膜充分形成時，能播散細菌性浮游生物雨(bacterial planktonic showers)，這可導致廣泛的全身性感染。
[0007]經生物工程處理的材料充當用于形成細菌性生物膜的優異宿主。偶爾地，植入物(該植入物本身攜帶感染性有機體)形成由感染性有機體播種的非常堅韌的生物膜。當發生此情況時通常必須將植入物除去，必須用一種或更多種抗生素對患者進行長期治療，以試圖治愈感染，然后再植入新的植入物。這顯然使患者經受額外的創傷和疼痛，且極其昂蟲貝ο
[0008]因此，已進行了許多研宄，致力于通過使用與此類器件中所采用的材料的表面結合的抗微生物劑(例如抗生素)來防止細菌有機體和真菌有機體在矯形植入物的表面上的建群。例如，銀是一種強有力的天然抗菌物并且預防感染。作為催化劑，銀可使單細胞細菌、病毒和真菌在其氧代謝中所需要的酶失去功能。(銀)使這些微生物窒息，但人體酶或人體化學的各部分不發生相應的損害。結果是體中致病有機體的毀滅。銀破壞細菌膜、膜間酶和DNA轉錄。
[0009]陶瓷(例如沸石)起陽離子籠(cage)的作用，能夠被銀和其它具有抗微生物性質的陽離子加載(loaded)。例如，通過將金屬沸石與用作熱塑性材料的樹脂混合而制成可植入器件、或者作為涂料施加在這些器件上，可以將金屬沸石用作抗微生物劑；參見例如美國專利第6，582，715號，通過引用將該專利的公開內容并入本文。可通過用銨離子和抗微生物金屬離子來替換沸石中所有或部分的可離子交換的離子來制備抗微生物金屬沸石。優選地，不替換所有的可離子交換的離子。
[0010]已發現有用于植入物的一種特定的熱塑性樹脂是聚醚醚酮(PEEK)。聚醚醚酮是合適的，因為其模量與骨的模量接近匹配。有可能在高溫和高剪切的條件下，例如通過以下方式將抗微生物沸石(例如銀沸石)摻合入聚醚醚酮中:將摻雜的金屬沸石混合入熔融的聚醚醚酮(熔點為300至400°C)中，然后對該復合材料共混物進行模塑和加工。純的聚醚醚酮呈非常淡的棕褐色而銀沸石呈白色。然而，加熱的熔體在加工后變為深褐色。顏色發展(color development)的原因可包括一些銀被氧化成銀氧化物，相比于附著于沸石籠上的純銀陽離子，銀氧化物可能溶解度較低且較不有效。銀金屬能具有催化性能且可導致聚醚醚酮聚合物的斷裂和部分分解。經批準用于植入的各等級的聚醚醚酮是非常純且惰性的，并且在被允許植入哺乳動物中之前需要經過嚴格的細胞毒性測試。
[0011]由ISO 10993組給予一系列用于在臨床研宄之前評價醫療器件的生物相容性的標準。這些文件以三方協議為先導并且是醫療器件的安全使用評估的協調(harmonizat1n)的一部分。這些標準包括:
?ISO 10993-1:2003醫療器械的生物學評價第I部分:評價和測試
?ISO 10993-2:2006醫療器械的生物學評價第2部分:動物福利要求
?ISO 10993-3:2003醫療器械的生物學評價第3部分:基因毒性、致癌性和繁殖毒性的測試
?ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006醫療器械的生物學評價第4部分:與血液的相互作用的測試的選擇
?ISO 10993-5:2009醫療器械的生物學評價第5部分:體外細胞毒性的測試
?ISO 10993-6:2007醫療器械的生物學評價第6部分:植入后局部影響的測試
?ISO 10993-7:1995醫療器械的生物學評價第7部分:環氧乙烷滅菌殘留物
?ISO 10993-8:2001醫療器械的生物學評價第8部分:參考材料的選擇
?ISO 10993-9:1999醫療器械的生物學評價第9部分:潛在降解產物的鑒定和定量的框架
?ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006醫療器械的生物學評價第10部分:刺激和遲發型超敏反應的測試
?ISO 10993-11:2006醫療器械的生物學評價第11部分:全身毒性的測試?ISO 10993-12:2007醫療器械的生物學評價第12部分:樣品制備和參考材料(僅提供英文版)
?ISO 10993-13:1998醫療器械的生物學評價第13部分:來自聚合物醫療器械的降解產物的鑒定和定量
?ISO 10993-14:2001醫療器械的生物學評價第14部分:來自陶瓷的降解產物的鑒定和定量
?ISO 10993-15:2000醫療器械的生物學評價第15部分:來自金屬和合金的降解產物的鑒定和定量
?ISO 10993-16:1997醫療器械的生物學評價第16部分:降解產物和可瀝濾物的毒物代謝動力學研宄設計
?ISO 10993-17:2002醫療器械的生物學評價第17部分:可瀝濾物質的容許限度的確立
?ISO 10993-18:2005醫療器械的生物學評價第18部分:材料的化學表征
?IS0/TS 10993-19:2006醫療器械的生物學評價第19部分:材料的生理-化學、形態學和拓撲表征
?IS0/TS 10993-20:2006醫療器械的生物學評價第20部分:醫療器械的免疫毒理學測試的原則和方法
被銀催化同時將銀沸石摻合入PEEK中的反應在高溫下有可能產生毒性材料，所述毒性材料可導致產品不能通過這些測試。另外，在這些高的加工溫度下，如果其不是非常干燥，則金屬沸石可釋放出濕氣。這種濕氣可導致在聚合物熔體中形成空隙并且可有助于PEEK聚合物的分解以及摻合入抗微生物沸石中的金屬(例如銀、銅和/