一種蒙脫石復合物緩釋劑、硝苯地平緩釋片及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種硝苯地平緩釋片及其制備方法與應用，具體涉及蒙脫石應用于硝 苯地平緩釋片制備方法與應用，屬于藥品技術領域。
【背景技術】
[0002] 高血壓已經成為全球范圍內的重大公共醫療難題，在我國近10年間，最新心血管 病年報顯示，高血壓是最常見的心血管病，是全球范圍內的重大公共衛生問題。中國心血管 病報告顯示，中國每年新增高血壓病患1000萬人，到2008年高血壓人數已達2億，高血壓 是中國人群心血管病的第一位危險因素。因此，有效遏制高血壓病患的發病率，提高高血壓 的治療率、控制率是高血壓防治的重要任務。統計數據表明我國高血壓患病率不斷增高，但 治療和控制率很低，我國組織多次全國范圍的成年人群高血壓患病率抽樣調查。每次篩查 覆蓋地區、人群的年齡范圍和使用的診斷條件都不盡相同，準確地比較高血壓患病率的變 化幅度并不可靠，但中國人群高血壓患病率持續上升卻是不爭的事實。世界衛生組織數據 庫資料顯示，目前中國人群高血壓患病率與其他國家相比并不是很高，但由于中國擁有世 界上最多的人口和高血壓患病率持續上升，與其他各成員國相比，我國患者人數最多且不 斷增加，我國在高血壓防控方面的負擔也最大。目前治療高血壓的藥物發展很快，品種也很 多，當前用于降壓的藥物主要為以下六類，即利尿藥、B-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑 制劑（ACE-I)、鈣拮抗劑、和a-受體阻滯劑。鈣拮抗劑仍是治療高血壓的主要藥物之一。
[0003] 硝苯地平為二氫吡啶類鈣離子阻滯劑，能松弛血管平滑肌，擴張冠脈和周圍小動 脈，降低外周阻力，是目前公認的安全有效的一線降壓藥物之一，有防治冠心病和心絞痛的 作用。由于硝苯地平緩釋片能克服普通片給藥次數多，減少由血藥濃度波動大而出現的頭 痛、心動過速、心悸、頭昏等副反應，在臨床上的應用越來越受重視。
[0004] 蒙脫石是一種礦物藥，是一種含水的層狀硅酸鹽礦物，其單位晶胞由兩層硅氧四 面體片和一層鋁氧八面體片組成，屬于典型的其四面體中的Si4+可以被AL3+置換，八面體中 的Si4+、AL3+易被Mg2+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Mn2+等置換，使蒙脫石晶體產生層間負電荷。蒙脫石 的這些特征賦予它遇水特有的膨脹、吸附、帶電和離子交換特性，使之用于藥學上具有獨特 的優勢。該藥物是治療腹瀉和消化道潰瘍以及胃腸道保護常用藥物并在臨床上已取得較好 的療效；而硝苯地平是治療高血壓的常用藥物。目前，隨著生活水平的提高，有越來越多的 人患有高血壓，硝苯地平使用量越來越大，而硝苯地平的副作用也日逐呈現，主要對人體 的胃腸道刺激性作用，尤其是空腹服用，容易引起消化系統出現腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等反 應，導致患者服藥依從性低，也限制許多患者的使用。
[0005] 中國專利文獻（CN102846575A)公開了硝苯地平緩釋片及其制備方法，其由硝苯 地平、乳糖、十二烷基硫酸鈉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮K30、二氧化硅、硬脂酸鎂， 95%乙醇按照特定比例制成。本發明的硝苯地平緩釋片制備工藝簡單，成本低廉，制劑穩定 性良好，具有良好的釋放度。其他還有CN101966164A、CN102125531A也公開了一些硝苯地 平緩釋片。
[0006] 以上現有技術中公開的硝苯地平緩釋片均是在硝苯地平加入常規緩釋制劑的輔 料制備而成，其緩釋材料在緩釋制劑中大量使用。硝苯地平容易引起惡心、嘔吐、腹瀉等反 應，臨床上反映以羥丙甲纖維素為骨架劑的緩釋材料，在人體中崩解效果較差，當患者產生 腹瀉時，容易使原片隨著排泄物一起從體內排出，使患者的治療無法達到效果，導致患者服 藥依從性較低，也限制許多患者的使用。現有技術中硝苯地平緩釋片仍然存在一些問題，比 如溶出速度以及釋放度指標上存在不足，藥物釋放無法滿足臨床需要。目前，國內外對于蒙 脫石在藥用緩釋材料方面的研宄，特別是作為聚乙二醇2000改性蒙脫石藥用緩釋材料的 研宄還未見報道。
【發明內容】
[0007] 本發明針對現有技術的不足，提供一種蒙脫石復合物緩釋劑、硝苯地平緩釋片，本 發明還提供該緩釋片的制備方法和應用。
[0008] 發明的技術方案如下：
[0009] 一種蒙脫石復合物緩釋劑，由聚乙二醇2000分子鏈插入蒙脫石的納米層間以增 大層間距，并改善其片層的強親水性界面環境，利于對藥物分子的載入，按以下方法制備而 成：取蒙脫石加到純化水中分散，以蒙脫石質量計加入6~50%的聚乙二醇2000,升溫至 50~60°C，攪拌，離心分離，烘干粉碎即得。
[0010] 上述的蒙脫石復合物緩釋劑在制備硝苯地平緩釋片藥物中的應用。
[0011] 一種硝苯地平緩釋片，該緩釋片是由硝苯地平、緩釋劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑組 成，其特征在于，所述緩釋劑是聚乙二醇2000修飾的蒙脫石復合物。
[0012] 上述蒙脫石復合物中，聚乙二醇2000分子鏈插層到蒙脫石層間，通過轉換部分層 間水而進入蒙脫石層間通道，在蒙脫石層內形成有機層，使蒙脫石層間距增大，且比表面積 也進一步提高。詳細的實驗將在后面加以說明。例如實驗例2聚乙二醇2000處理后的蒙 脫石的衍射角由蒙脫石的5. 9°移向4.0°。由布格拉方程可知，蒙脫石和蒙脫石復合物的 層間距分別為1. 556nm和1. 875nm。
[0013] 以上所述硝苯地平緩釋片中，優選的，粘合劑為聚維酮K30、潤滑劑為硬脂酸鎂、助 流劑為二氧化硅；緩釋劑蒙脫石復合物中的聚乙二醇2000用量是蒙脫石的6~50%質量 比，緩釋劑蒙脫石復合物的用量是硝苯地平的25~100%。
[0014] 本發明提供以下更為優選的技術方案：
[0015] -種硝苯地平緩釋片，由以下原料按質量份制成：
[0016] 硝苯地平 60~90份 蒙脫石 20~50份 聚乙二醇2000 3~10份 聚維酮K30 3~10份 硬脂酸鎂 0. 5~2份 二氧化硅 0. 5~2份；
[0017] 進一步優選的：
[0018] -種硝苯地平緩釋片，由以下原料按質量份制成：
[0019] 硝苯地平 60~80份 蒙脫石 20~40份 聚乙二醇2000 3~7份 聚維酮K30 3~7份 硬脂酸鎂 0.5~1.5份 二氧化桂 0. 5~1. 5份;
[0020] 更進一步優選的：
[0021] A、一種硝苯地平緩釋片，由以下原料按質量份制成：
[0022] 硝苯地平 60份 蒙脫石 20份 聚乙二醇2000 3份 聚維酮K30 3份 硬脂酸鎂 0. 5份 二氧化硅 0. 5份；
[0023] 或者，
[0024] B、一種硝苯地平緩釋片，由以下原料按質量份制成：
[0025] 硝苯地平 80份 蒙脫石 40份 聚乙二醇2000 7份 聚維酮K30 7份 硬脂酸鎂 1. 5份 二氧化硅 1. 5份；
[0026] 或者，
[0027] C、一種硝苯地平緩釋片，由以下原料按質量份制成：
[0028] 硝苯地平 70份 蒙脫石 30份 聚乙二醇2000 5份 聚維酮K30 5份 硬脂酸鎂 1份 二氧化硅 1份。
[0029] 本發明所述的硝苯地平緩釋片藥物組合物，其中所述的緩釋材料選自蒙脫石為藥 用蒙脫石。本發明所使用的原料未特別說明的均為常規市購產品。
[0030] 本發明所述的硝苯地平緩釋片的制備方法，包括以下步驟；
[0031] (1)將硝苯地平、蒙脫石，粉碎過篩備用；
[0032] (2)將95 % (W/W)的藥用乙醇加入純化水配制成75~80 % (W/W)乙醇/水溶液， 備用；
[0033] (3)取蒙脫石加到純化水中，分散2~4h，隨后加入聚乙二醇2000,繼續攪拌2~ 4h，離心分離，烘干粉碎得蒙脫石復合物，備用；
[0034] (4)按照配比稱取粘合劑加入步驟⑵制得的乙醇/水溶液中，升溫至50~60°C 攪拌直至溶解后得溶解物，備用；
[0035] (5)將硝苯地平加入步驟⑶制得的蒙脫石復合物中，混合均勾，然后將步驟（4) 制得的溶解物加入，制成軟材；之后用22目篩制粒，所制備的濕顆粒干燥，過篩整粒得干顆 粒，備用；
[0036] (6)按照配比將潤滑劑、助流劑與步驟（5)制得的干顆粒混合均勾，壓片即得。
[0037] 根據本發明，優選的，步驟（1)中所述的硝苯地平、過80~100目篩；所述的蒙脫 石，過325~350目篩；
[0038] 根據本發明，優選的，步驟（3)中蒙脫石加入純