一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物，具體涉及一種特定 pH值的丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方氨基酸注射液（18AA-V)的藥物組合，屬于醫藥技術 領域。
【背景技術】
[0002] L-谷氨酰胺（L_Glutamine，Gln)是一種體內必需的氨基酸，也是人體內含量最多 的氨基酸，在蛋白質、核酸合成中具有重要作用。Gin在血漿中的含量高達0. 8~0. 9毫摩 爾/升，約占游離氨基酸總量的20%。Gin是腸粘膜上皮細胞、腎小管上皮細胞和免疫活性 細胞等代謝活躍細胞的能量來源；被認為是機體的氮源運載工具，在體內各組織間轉運氮 源，發揮清除氨等有毒物質等重要功能。
[0003] 丙氨酰谷氨酰胺在體內經二肽酶作用迅速分解釋放出L-谷氨酰胺，供給機體物 質合成或能量消耗使用，其生物利用度高，沒有積累作用。
[0004] 丙氨酰谷氨酰胺注射液為丙氨酰谷氨酰胺的滅菌水溶液，是一種腸外營養藥，為 接受腸外營養的病人提供谷氨酰胺。
[0005] 丙氨酰谷氨酰胺在輸注前，一般是與可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的輸液按 0. 2g/ml進行溶解并稱為一體積，然后與載體溶液一起輸注。1體積丙氨酰谷氨酰胺應與至 少5體積的載體溶液混合（例如 ：20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺應加入至少500ml載體溶液）。 劑量根據分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。為腸外營養每天供給氨基酸的最大劑量 為2g/kg體重，通過丙氨酰谷氨酰胺供給的丙氨酸和谷氨酰胺量應計算在內。通過丙氨酰 谷氨酰胺供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20%。
[0006] 專利文獻CN201223558Y公開了一種盛裝氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液 的雙室輸液袋，但是生產過程較為復雜，而且雙室袋混合成均一溶液，需要時間較長。使用 時在雙室袋內兩種溶液混合，混合后共同輸注，極易產生降解，導致容易產生肝損害。
[0007] 當前影響臨床使用的最大障礙是丙氨酰谷氨酰胺加復方氨基酸靜脈滴注致肝損 害（藥物不良反應雜志，2009年6月第11卷第3期，208-209頁）。
[0008] 專利文獻201110326639. 5公開了一種N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/復方氨基 酸注射液（18AA-V)藥物組合制劑，由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和復方氨基酸注射液 (18AA-V)混合而成。但是，該組合制劑N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺為固體藥物，使用前需 要用滅菌注射用水溶解，再和復方氨基酸注射液（18AA-V)混合使用，大大增加了交叉污染 的可能性，增加了用藥風險。
[0009] 本發明人通過研宄發現，固體丙氨酰谷氨酰胺與復方氨基酸（18AA-V)的組合仍 然存在不穩定的缺陷。更重要地，出人意料地發現，采用特定pH值的丙氨酰谷氨酰胺溶液 與復方氨基酸（18AA-V)的組合，不僅具有更好的穩定性，而且在提高生物利用度和降低肝 損方面更加具有預料不到的技術效果，這是現有技術未曾披露和教導的。
【發明內容】
[0010] 本發明的目的之一，提供了一種含丙氨酰谷氨酰胺和復方氨基酸的藥物組合物。
[0011] 本發明的目的之一，提供了一種pH值為5. 0-6. 5的丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方 氨基酸注射液（18AA-V)的組合應用包裝。
[0012] 本發明提供的組合，使用時將丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方氨基酸注射液 (18AA-V)聯合應用，靜脈滴注。
[0013] 作為本發明一優選實施方案，本發明的包裝規格為丙氨酰谷氨酰胺注射液50ml: l〇g和復方氨基酸注射液（18AA-V) 250ml。
[0014] 作為本發明一優選實施方案，本發明的包裝規格為丙氨酰谷氨酰胺注射液100ml: 20g和復方氨基酸注射液（18AA-V) 500ml。
[0015] 本發明的目的之一是提供所述丙氨酰谷氨酰胺注射液的制備方法，包括以下步 驟：
[0016] (1)濃配：向濃配罐中加入處方量30%的注射用水，加入處方量的丙氨酰谷氨酰 胺，攪拌使之溶解，加入處方量〇. 1% (g/ml)的已濕潤的藥用炭，攪拌30分鐘，過濾脫炭，濾 入稀配罐，用注射用水多次沖洗濃配罐，并濾入稀配罐；
[0017] (2)稀配：向稀配罐中補加至處方量90%的注射用水，用0.lmol/L鹽酸溶液或氫 氧化鈉溶液調節pH值為5. 0-6. 5,加入處方量0. 1% (g/ml)的已濕潤的藥用炭，補加注射 用水至全量，攪拌30分鐘；
[0018] (3)中間品檢測：檢測濾液的pH值及丙氨酰谷氨酰胺的含量；
[0019] (4)灌裝：用0.22ym的微孔濾膜精濾，灌裝，封口；
[0020] (5)滅菌：121°C熱壓滅菌15分鐘，快速噴淋降溫，出柜，自然冷卻至室溫；
[0021] (6)燈檢、包裝、全檢、入庫。
[0022] 本發明所述的復方氨基酸注射液（18AA-V)為18種氨基酸與木糖醇配制而成的滅 菌水溶液，具體處方組分包括：
[0025] 本發明的目的是還提供了一種復方氨基酸注射液（18AA-V)的制備方法，包括以 下步驟：
[0026] (1)取約全量的60%注射用水煮沸加入適量使溶解，再加入約0. 1% (g/ml)活性 炭煮沸20分鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。
[0027] (2)稀配罐中濾入木糖醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外約全量40%的已經 用0.l(g/ml)活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與木糖醇液合并，開冷卻水使合 并液冷卻至60°C時開始投料。
[0028] (3)先將抗氧劑亞硫酸氫鈉分為二等份，將其中一份抗氧劑投入合并液中，然后按 上述配方順序將各氨基酸逐個投入使溶解，至色氨酸時應控制溫度在約50°C以下方能投 入，氨基酸投料完畢，加入另一份抗氧劑。
[0029] (4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值5. 5-7. 0,添加注射用水至全量，加 入0. 1 % (g/ml)活性炭攪拌脫色20分鐘，循環過濾30分鐘。
[0030] (5)濾至可見異物合格后，灌裝，封口，滅菌，即得。
[0031] 本發明還提供了一種丙氨酰谷氨酰胺注射液和復方氨基酸注射液（18AA-V)的組 合應用包裝在制備治療氨基酸類營養補充藥物中的應用，具有促進人體蛋白質代謝正常， 糾正負氮平衡，補充蛋白質，加快傷口愈合的作用。
[0032] 通過下文的比較試驗證明了本發明的產品具有預料不到的降低肝損傷和提高生 物利用度的作用。
[0033] 本發明益處：
[0034] (1)本發明的組合應用包裝大大方便了臨床用藥的需要。
[0035] (2)本發明的組合應用包裝對用藥單位的采購和配藥也提供了很大的方便，節約 了成本。
[0036] (3)本發明的組合應用包裝現用現配，對每個單獨藥物的穩定性大有好處，可以提 高藥品的臨床應用質量和生物利用度。
[0037] (4)相比于現有技術，本發明不需要用滅菌注射用水溶解，減少了配伍使用步驟， 減少了用藥過程中交叉污染的幾率。
【具體實施方式】
[0038] 實施例1丙氨酷谷氨酷胺注射液的制備
[0039] 處方：
[0041] 制備過程：
[0042] (1)濃配：向濃配罐中加入30L注射用水，加入20kg丙氨酰谷氨酰胺，攪拌使之溶 解，加入100g已濕潤的藥用炭，攪拌30分鐘，過濾脫炭，濾入稀配罐，用注射用水多次沖洗 濃配罐，并濾入稀配罐；
[0043] (2)稀配：向稀配罐中補加注射用水至90L，用0?lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值 為5. 6,加入100g已濕潤的藥用炭，補加注射用水至全量，攪拌30分鐘；
[0044] (3)中間品檢測：檢測濾液的pH值及丙氨酰谷氨酰胺的含量；
[0045] (4)灌裝：用0? 22ym的微孔濾膜精濾，灌裝50ml/瓶或100ml/瓶，封口；
[0046] (5)滅菌：121°C熱壓滅菌15分鐘，快速噴淋降溫，出柜，自然冷卻至室溫；
[0047] (6)燈檢、包裝、全檢、入庫。
[0048] 采用與實施例1相同的成分和制備方式，得到不同pH值的丙氨酰谷氨酰胺注射 液。
[0050] 實施例2復方氨基酸注射液(18AA-V)的制備
[0051]處方：
[0053] 制備過程：
[0054] (1)取60L注射用水煮沸加入5000g木糖醇使溶解，再加入100g活性炭煮沸20分 鐘，回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。
[0055] (2)稀配罐中濾入木糖醇液后隨即通入氮氣，同時再加入另外40L的已經用100g