一種右蘭索拉唑緩釋膠囊及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，具體涉及一種右蘭索拉唑緩釋膠囊及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 右蘭索拉唑為蘭索拉唑的右旋光異構體，性質與蘭索拉唑相似。
[0003] 化學名稱：（+)-2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基）吡啶-2-基]甲基}亞磺酰 基]-1H-苯并咪唑；右旋蘭索拉唑；右蘭索拉唑結構：
[0005]分子式：C16H14F3N302S
[0006] 右蘭索拉唑屬于拉唑類PPIs抗潰瘍藥，其結構中含有亞磺酰基苯并咪唑，穩定性 易受光線、重金屬離子、溫度等多種因素影響，尤其是在酸性條件下，其亞磺酰基會發生破 壞性變化，出現變色和聚合現象。因此，胃液可使右蘭索拉唑降解破壞，導致藥物的生物利 用度和療效降低。
[0007]目前避免活性成分在胃酸中釋放的制劑技術大多采用在外層包一層腸溶衣的方 法，而由于腸溶衣材料一般為酸性的高分子材料，其弱酸性會對右蘭索拉挫的穩定性產生 不利的影響。因此需要在腸溶層與活性成分之間包覆一層隔離衣，從而避免腸溶材料與右 蘭索拉唑的接觸，提高制劑的穩定性。
[0008] 武田制藥生產的右蘭索拉唑緩釋膠囊（商品名：DEXILANT)，其中每粒膠囊中含有 腸溶微丸I和腸溶微丸II，腸溶微丸I米用尤特奇L30D-55水分散體包衣，腸溶微丸II米 用尤特奇S100和尤特奇L100的乙醇溶液包衣制得。為避免活性成分在胃酸中釋放及控制 活性成分在體內的兩次釋放，DEXILANT采用三種不同腸溶材料，這無疑增加了生產成本，使 生產操作變得復雜。另外，由于采用乙醇作為腸溶微丸II的包衣溶劑，額外降低了生產的 安全性，生產車間及設備均須具備防爆裝置，間接增加了生產成本，也不符合現代綠色環保 的要求。中國藥典規定生產中采用乙醇的制劑，需要控制乙醇殘留量不得高于〇. 5%，經檢 測，武田制藥生產的右蘭索拉唑緩釋膠囊DEXILANT(60mg)中乙醇殘留量大于中國藥典規 定（0? 5% ) 〇
【發明內容】
[0009] 本發明提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊及其制備方法。
[0010] 為了解決右蘭索拉唑在酸性條件下穩定性差的問題，改善生物利用度，本發明的 目的在于提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊，防止右蘭索拉唑在人體胃液中被溶解破壞，提高 生物利用度。
[0011] 針對現有右蘭索拉唑緩釋膠囊上市產品DEXILANT中乙醇殘留量超過中國藥典規 定從而導致人體服用時毒副作用較高，同時現有制備方法不利于安全生產和環境保護的現 狀，本發明的目的在于提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊及制備方法以解決上述問題。
[0012] 本發明提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊，其特征在于：該緩釋膠囊包含腸溶小丸I 和腸溶小丸II，其中右蘭索拉唑占含藥丸芯的30% -40%，穩定劑占含藥丸芯的3% -10%， 崩解劑占含藥丸芯的5% -10%。
[0013] 本發明的右蘭索拉唑緩釋膠囊的配方如下：
[0014] 右蘭索拉唑緩釋小丸從里到外依次是含藥丸芯、隔離層、腸溶層I或腸溶層II。
[0015] 含藥丸芯的組成及質量份為：
[0016] 右蘭索拉唑200份
[0017] 穩定劑20-40份
[0018] 增溶劑6-8份
[0019]填充劑260-300份
[0020] 崩解劑30-50份
[0021] 粘合劑10-20份
[0022] 隔離層的組成及質量份為：
[0023] 粘合劑40-60份
[0024] 抗粘劑20-30份
[0025] 腸溶層I的組成及質量份為：
[0026] 腸溶材料10-20份
[0027] 堿性物質5-12份
[0028] 增塑劑5-10份
[0029] 抗粘劑5-10份
[0030] 腸溶層II的組成及質量份為：
[0031] 腸溶材料10-20份
[0032] 堿性物質1-3份
[0033] 增塑劑5-10份
[0034] 抗粘劑5-10份。
[0035] 其中，所述穩定劑為氫氧化鎂、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉中任選其一。
[0036] 增溶劑為聚乙二醇6000、泊洛沙姆188、吐溫80中任選其一。
[0037] 賦形劑為淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、蔗糖中任選其一。
[0038] 崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀
[0039] 粉鈉中任選其一。
[0040] 粘合劑為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素中任選其一。
[0041] 抗粘劑為滑石粉、微粉硅膠中任選其一。
[0042] 腸溶材料為尤特奇S100即甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1:2)聚合物。
[0043] 堿性物質為氫氧化鈉水溶液（lmol/L)、氫氧化鉀水溶液（lmol/L)、氨水（17%W/ W)中任選其一。
[0044] 增塑劑為檸檬酸三乙酯、吐溫80、聚乙二醇6000中任選其一。
[0045] 本發明提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊，其特征在于：腸溶小丸I和II的腸溶層所 用腸溶材料均為尤特奇S100,只是通過加入不同用量的堿性物質中和聚合物中不同摩爾數 的羧基，使其在不同pH下溶解，從而達到兩次釋放，其中，腸溶小丸I的腸溶層中堿性物質 用量為尤特奇S100質量的50 % -60 %，腸溶小丸II的腸溶層中堿性物質用量為尤特奇S100 質量的10% -15%。
[0046] 本發明提供一種右蘭索拉唑緩釋膠囊的制備方法，其制備工藝步驟如下：
[0047] (1)含藥丸芯的制備：將30目-40目的蔗糖丸芯置于離心造粒包衣鍋中，噴粘合 劑，調節機器參數離心上粉，上粉結束，將小丸于流化床中40°C干燥，過篩即得；
[0048] (2)包隔離層：按處方稱量粘合劑和抗粘劑，加入到水中，用勻化器攪拌均勻；將 含藥丸芯加入多功能包衣制粒機中，將隔離層包衣液霧化噴霧包衣，得到含隔離層的小 丸；
[0049] (3)包腸溶層I:將尤特奇S100用水稀釋，逐滴加入處方量的堿性物質，堿化 40min，然后邊攪拌邊倒入增塑劑和抗粘劑，用勻化器勻化20-30min，將部分包隔離層的小 丸加入多功能包衣制粒機中，將腸溶包衣液噴霧包衣，得到腸溶小丸I;
[0050] (4)包腸溶層II:將尤特奇S100用水稀釋，逐滴加入處方量的堿性物質，堿化 40min，然后邊攪拌邊倒入增塑劑和抗粘劑，用勻化器勻化20-30min，將部分包隔離層的小 丸加入多功能包衣制粒機中，將腸溶包衣液噴霧包衣，得到腸溶小丸II;
[0051] (5)將腸溶小丸I和II以右蘭索拉唑含量計按1:3重量比稱量后裝于明膠膠囊 中。
[0052] 依據本發明提供的制備方法所制得的右蘭索拉唑緩釋膠囊在pHl. 2介質中2小時 釋放低于5%，再于pH7. 0介質中累積2. 5h釋放大于25%，累積5h釋放大于80%。由此可 以避免右蘭索拉唑在胃酸中被破壞，并在腸道中定位釋放，提高生物利用度的目的。
[0053] 綜上，依據本發明制得產品在胃酸中幾乎不釋放，到達腸內才會崩解，使活性成分 溶出，從而避免了右蘭索拉唑在胃酸中的破壞。本發明含有2種不同類型的腸溶微丸，相對 于上市產品DEXILANT采用三種腸溶包衣材料，本發明中的腸溶層均采用尤特奇S100,通過 在配制尤特奇S100水分散體的過程中加入不同量的堿性物質，中和聚合物中不同摩爾數 的羧基，控制腸溶材料在不同的pH值下溶解，從而實現2次釋藥的雙重控釋（DDR)效果，降 低了生產成本，簡化了生產工藝。由于本發明采用水分散體包衣，極大提高了生產的安全 性，降低了對環境的污染，從而有效避免了乙醇殘留的問題。
【具體實施方式】
[0054] 實施例1
[0055]
[0056] 制備工藝：
[0057] 按處方量稱取原輔料，過80目篩三遍混合均勻。將200g蔗糖丸芯（30目-40目） 置于離心造粒包衣鍋中，噴3%的羥丙甲纖維素的水溶液，調節機器參數離心上粉。上粉結 束，將小丸于流化床中40°C干燥2h，過篩即得。
[0058] 實施例2
[0060] 制備工藝：
[0061] 稱取處方量羥丙甲纖維素于水中充分溶脹，加入滑石粉，攪拌均勻即得包衣液。將 500g實施例1所得小丸置于流化床中，進行包衣。包衣結束，將小丸于流化床中繼續40°C 干燥lh，即得。
[0062] 實施例3
[0064] 制備工藝：
[0065] 稱取尤特奇S100加入少量水中攪拌5min，緩慢滴加氨水（用時約lOmin)，滴加結 束后繼續攪拌30min，加入檸檬酸三乙酯和滑石粉備用。取200g實施例2所得小丸置于流 化床中，進行包衣。包衣結束，小丸于流化床中繼續40°C干燥2h，即得。
[0066] 實施例4
[0069] 制備工藝：
[0070] 稱取尤特奇S100加入少量水中攪拌5min，