有機(jī)化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年1月16日提交的美國臨時申請No. 61/587, 030的優(yōu)先權(quán)， 其內(nèi)容以引用方式整體并入。
[0003] 本發(fā)明在來自美國國立衛(wèi)生研宄院的批準(zhǔn)No. HL19278、U54CA143930和MH083257 的資助下進(jìn)行。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及可用于抑制或減少血小板沉積、粘附和/或聚集的化合物和組合物。 本發(fā)明還涉及藥物洗脫支架和治療或預(yù)防血栓形成性病癥的方法，所述血栓形成性病癥包 括中風(fēng)、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、在血管成形術(shù)或支架置入后的急性閉塞、由外周血管 外科手術(shù)誘導(dǎo)的血栓形成、或由心房纖顫或炎癥引起的外周血管疾病或血栓形成性病癥。
【背景技術(shù)】
[0005] 在血管損傷位點(diǎn)處的血小板聚集是介導(dǎo)原發(fā)性止血堵塞和病理性血栓形成二者 形成的動態(tài)過程。已詳細(xì)研宄了血小板表面蛋白在流動條件下引導(dǎo)血小板聚集成血栓的機(jī) 制。除了引導(dǎo)起始血小板粘附之外、細(xì)胞表面受體相互作用活化胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。胞內(nèi)信號 傳導(dǎo)刺激血栓形成性物質(zhì)從血小板顆粒釋放。信號傳導(dǎo)還介導(dǎo)血小板整合素 a IIbe 3的 活化，血小板整合素 a IIbf3 3促進(jìn)血小板在損傷位點(diǎn)處牢固粘附。
[0006] 動脈血栓形成介導(dǎo)冠狀動脈疾病、腦血管疾病和外周血管疾病中的組織梗塞，因 此是美國患病率和死亡率的單一最常見原因。血小板是動脈血栓形成的關(guān)鍵介體。因此， 鑒定抑制血小板功能的化合物對于醫(yī)學(xué)具有重要意義。
[0007] 血小板形成身體的原發(fā)性止血方式，因此，已發(fā)展處探查脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮完整性 缺陷的精細(xì)的機(jī)制。該機(jī)制涉及響應(yīng)于內(nèi)皮下基質(zhì)、剪切力、鄰近血小板、腎上腺軸以及可 溶性擬蛋白、核苷酸和脂質(zhì)信號的能力。盡管這種生理活化劑眾多，但是血小板僅具有主要 功能輸出的一小部分功能。在活化時，血小板變化形狀、聚集且分泌其粒狀內(nèi)含物。血小板 活化的過程涉及由功能上完整的靜息血小板專有的活性的表達(dá)，包括例如，ATP釋放、5-羥 色胺釋放、溶酶體釋放、α顆粒釋放、密集顆粒釋放，以及活化血小板的標(biāo)記物[包括但不 限于P-選擇素和活化aIIbf3 3(GPIIb/IIIa)受體]的細(xì)胞表面表達(dá)。而且，血小板活化 導(dǎo)致血小板彼此聚集，以及與非血小板周圍細(xì)胞附接。血小板的粒狀內(nèi)含物供應(yīng)另外的粘 附分子、生長因子、凝血酶和在血栓形成過程和治愈過程起始中有幫助的其它特化分子。
[0008] 除了冠狀動脈疾病/心肌梗死、腦血管疾病和外周血管疾病之外，與不適當(dāng)?shù)难?小板活性和動脈血栓形成相關(guān)的疾病和病癥還包括，例如穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、短暫 性腦缺血發(fā)作、胎盤功能不全、繼外科手術(shù)（例如主動脈冠狀動脈的搭橋手術(shù)、血管成形術(shù) 和支架置入，以及心臟瓣膜置換術(shù)）之后的不期望的血栓形成、或繼心房纖顫之后的血栓 形成。血小板活性的抑制劑可以為這些疾病或病癥的每一種提供治療性和預(yù)防性益處。還 可能的是，不恰當(dāng)?shù)难“寤罨陟o脈血栓形成中起作用，以使血小板抑制劑可用于治療 或預(yù)防與此類血栓形成相關(guān)的病癥。
[0009] 在血小板活化與炎癥，尤其過敏性炎癥（例如在哮喘中）和在動脈粥樣硬化損害 的位點(diǎn)處的炎癥之間的發(fā)生聯(lián)系。因此，抑制血小板活化的化合物還可以用于治療或預(yù)防 涉及炎癥的病癥。
[0010]目前存在許多靶向血小板功能的市售試劑。例如，阿司匹林是相對弱的血小板抑 制劑。然而，阿司匹林可在敏感個體中導(dǎo)致威脅生命的過敏反應(yīng)。
[0011] 另一血小板抑制劑是噻氯匹定（Ticlid. TM.、Roche Pharmaceuticals)。因?yàn)槠湫?要生產(chǎn)有效的活性代謝物，所以噻氯匹定的作用延遲24~48小時。藥物還可以導(dǎo)致血栓形 成性血小板減少性紫癜以及威脅生命的白血球減少癥、惡心、腹痛、消化不良、腹瀉和皮瘆。
[0012] 氯P比格雷（Plavix. TM.，Bristol-Meyers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals)是需 要為其療效產(chǎn)生活性代謝物的另一血小板抑制劑。因此，氯吡格雷為其效應(yīng)還具有至少數(shù) 小時的延遲。氯吡格雷還可以導(dǎo)致血栓形成性血小板減少紫癜。藥物還已經(jīng)與許多副作用 相關(guān)，所述副作用包括皮瘆、水腫、高血壓、高膽固醇血癥、惡心、腹痛、消化不良、腹瀉、泌尿 道感染、肝酶升高和關(guān)節(jié)痛。
[0013] 普拉格雷和替格瑞洛已被批準(zhǔn)為用作血小板抑制劑的P2Y12抑制劑，但是與氯吡 格雷類似，觀察到大出血，包括非致命的以及致命的出血。
[0014] 血小板抑制劑阿昔單抗（c7E3Fab、Reopro?，制造商-Centocor B. V.，經(jīng)銷商-Eli Lilly and Co.)僅可用于胃腸外形式。藥物可導(dǎo)致重度血小板減少。除非給予血小板輸注， 否則其抗血小板作用持續(xù)數(shù)天，因此，在威脅生命的動脈閉塞的情況下（例如，在心肌梗死 的情況下的緊急心臟手術(shù)）可使有時需要的手術(shù)復(fù)雜化。
[0015] 口服抗_a IIbf3 3劑拉米非班、西拉非班、奧波非班和珍米洛非班僅有有限臨床 經(jīng)驗(yàn)，它們均未被批準(zhǔn)用于人類使用。類似地，磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑、曲匹地爾和三 氟柳的臨床經(jīng)驗(yàn)是有限的。磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫具有更多的臨床經(jīng)驗(yàn)，但其活性相 對較弱，所以除非與阿司匹林組合，它不經(jīng)常被使用。
[0016] 本領(lǐng)域需要另外的血小板粘附和聚集抑制劑，用于治療和預(yù)防疾病或與血小板粘 附和聚集異常相關(guān)的病癥。
[0017] 已知整合素 a IIb β 3為在人血小板表面上的受體。由于異二聚體復(fù)合物由a IIb 和β 3亞單位二者組成，二聚體負(fù)責(zé)結(jié)合粘附性血漿蛋白，最為顯著的是纖維蛋白原和血 管假性血友病因子（vWF)。通過a IIbf33的纖維蛋白原、vWF和其它配體的結(jié)合主要通 過肽識別序列Arg-Gly-Asp (RGD)或纖維蛋白原γ鏈?zhǔn)腍HLGGAKQAGDV介導(dǎo)。認(rèn)為 a IIb^ 3的構(gòu)象變化在配體與受體結(jié)合時發(fā)生，導(dǎo)致配體誘導(dǎo)的結(jié)合位點(diǎn)（LIBS)的暴露， 如通過LIBS-特異性單克隆抗體（mAb)檢測的。與不同R(K)⑶樣配體復(fù)合的整合素的電 子顯微術(shù)和晶體結(jié)構(gòu)支持以下理論：整合素在配體結(jié)合之后或期間經(jīng)受主要的構(gòu)象變化。
[0018] 目前存在兩種小分子a IIbf3 3抑制劑：環(huán)狀高精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸肽（埃 替非巴肽）和RGD擬肽類（替羅非班）。兩種抑制劑通過競爭性阻斷纖維蛋白原的結(jié)合位 點(diǎn)起作用。盡管兩種化合物已表明顯著性臨床益處，但是替羅非班（Aggrastat. TM. ,Merck and Co.，Inc.)僅可用于胃腸外形式，并且可導(dǎo)致血小板減少、眩暈和血管迷走神經(jīng)反應(yīng)。 埃替非巴肽（Integrilin. TM.，COR Therapeutics, Inc.，Key Pharmaceuticals Inc.)也僅 可用于胃腸外給藥，并且其也可以導(dǎo)致血小板減少和低血壓。a IIb β 3上部的晶體結(jié)構(gòu)研 宄表明這些抑制劑結(jié)合a IIb和β 3亞單位的金屬離子依賴性粘附位點(diǎn)（MIDAS)中的二價 陽離子二者。據(jù)信與MIDAS金屬離子的相互作用誘導(dǎo)β 3的構(gòu)象變化，這導(dǎo)致在a IIb^ 3 抑制劑療法后血栓形成性并發(fā)癥的風(fēng)險增加。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0019] 之前，我們科學(xué)家已鑒定能夠在不誘導(dǎo)一種或更多種整合素 f3 3LIBS-特異性單 克隆抗體（mAb)的結(jié)合的情況下抑制纖維蛋白原結(jié)合和血小板聚集的a IIb β 3抑制劑。在 美國專利申請 No. 12/514,286(U.S.公布 No. 2010/0150913,現(xiàn)為 U.S.專利 No. 8, 173,661) 和PCT/US11/44267中公開了這些抑制劑，其各自的內(nèi)容通過引用整體并入本文。我們科 學(xué)家目前已鑒定更多的能夠在不誘導(dǎo)整合素 β 3LIBS的結(jié)合的情況下抑制纖維蛋白原結(jié) 合和血小板聚集的a IIbf3 3抑制劑。本發(fā)明因此提供a IIbf3 3拮抗劑、藥物組合物、包含 a IIb β 3拮抗劑的藥物洗脫支架以及使用a IIb β 3拮抗劑進(jìn)行治療和預(yù)防的新方法。
[0020] 在第一方面，本發(fā)明提供呈游離形式或鹽形式的化學(xué)式P的化合物：
[0021]
[0022]其中：
[0023] i) A為碳或氮；
[0024] ii) B為碳或氣，前提條件是當(dāng)B為氣時，1?3不存在；
[0025] iii) R2SH或鹵素（例如氟）；
[0026] iv) Ra、Ra'、Rb、Rb'、Rc、R d、R/、&和 R e' 為 H ;
[0027] v) R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素（例如溴）、(ν4烴基（例如甲基、乙基、乙烯基（-CH = CH2)、丙烯基（-C(CH) = CH2)或異丙基）、鹵代Cp4烴基（例如CF 3)、羥基-Cp4烴基（-C(H) (OH) CH3或-CH2(OH))或乙?；绑w條件是當(dāng)A和B均為碳時，RjPR4不同時為氫。
[0028] 在另一個實(shí)施方式中，化學(xué)式P的化合物為呈游離形式或鹽形式的化學(xué)式I的化 合物：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] vi)R2SH;
[0032] vii)Ra、Ra'、Rb、Rb'、R c、Rd、Rd'、RjPRe' 為Η;
[0033] viii) R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素（例如溴）、C η烴基（例如甲基、乙基、乙烯基（-CH =CH2)、丙烯基（-C (CH) = CH2)或異丙基）、鹵代Cp4烴基（例如CF3)、羥基-Cg烴基（-C (H) (OH)CH3)或乙?；?，前體條件是馬和R4不同時為氫。
[0034] 在第一方面的另一其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供如下呈游離形式或鹽形式的化學(xué) 式P和化學(xué)式I的化合物：
[0035] I. 1.化學(xué)式P或化學(xué)式I的化合物，其中馬和R 4獨(dú)立地為鹵素（例如溴）；
[0036] 1. 2.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或I. 1的化合物，其中馬和R4獨(dú)立地為溴；
[0037] L 3.化學(xué)式P或化學(xué)式I的化合物，其中馬和R 4獨(dú)立地為C η烴基（例如甲基、 乙基、乙烯基（-CH = CH2)、丙烯基（-C(CH) = CH2)或異丙基）；
[0038] 1.4.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1.3的化合物，其中RjPR 4獨(dú)立地為甲基；
[0039] 1. 5.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和R 4獨(dú)立地為乙基；
[0040] 1. 6.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和1?4獨(dú)立地為乙烯基（-CH = CH2)；
[0041] 1.7.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1.3的化合物，其中馬和1?4獨(dú)立地為丙烯基（-C(CH) =CH 2);
[0042] 1. 8.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和R4獨(dú)立地為異丙基；
[0043] 1.9.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1.3的化合物，其中RjPR4獨(dú)立地為鹵代C η烴基 (例如CF3);
[0044] 1. 10.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和R 4獨(dú)立地為羥基-C η烴 基（2-羥乙基）或乙?；?；
[0045] 1. 11.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和R 4獨(dú)立地為2-羥乙基；
[0046] 1. 12.化學(xué)式P或化學(xué)式I、或1. 3的化合物，其中馬和R4獨(dú)立地為乙?；?br>[0047] 1. 13.化學(xué)式P或化學(xué)式I的化合物，其中馬或R4為氫，而另一 R取代基為鹵素 (例如溴）、Ci_4烴基（例如甲基、乙基、乙烯基（-CH = CH2)、丙烯基（-C(CH) = CH2)或異丙 基）、鹵代CV4烴基（例如CF 3)、羥基-CV4烴基（-C (H) (OH) CH 3)或乙?；?；
[0048] 1. 14.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者1. 13的化合物，其中馬或R4為氫，而另一 R取代 基如化學(xué)式I. 1~I. 13的任一個中所述；
[0049] 1. 15.化學(xué)式P或式1. 13或1. 14的化合物，其中R3為氫；
[0050] 1.16.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1.13、1.14或1.15中的一個的化合物，其中R3 為氫，并且&為C H烴基；
[0051] 1. 17.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 13~1. 16的任一個的化合物，其中R3為氫， 并且&為甲基；
[0052] 1. 18.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 13~1. 16的任一個的化合物，其中R3為氫， 并且&為乙基；
[0053] 1. 19.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 13或1. 14的任一個的化合物，其中R4為氫， 并且R3為鹵素（例如溴）Xh烴基（例如甲基、乙基、乙烯基（-CH = CH2)、丙烯基（-C(CH) =CH2)或異丙基）、鹵代Cp4烴基（例如CF 3)、羥基-Cp4烴基（-C (H) (OH) CH 3)或乙?；?；
[0054] 1.20.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1.13、1.14或1.19的任一個的化合物，其中R4 為氫，并且R3如式I. 1~1. 12的任一個中所述；
[0055] 1.21.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1.13、1.14或1.19的任一個的化合物，其中R4 為氫，并且馬為C η烴基；
[0056] 1.22.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 13、1. 14、1. 19或1.20的任一個的化合物，其 中R4為氫，并且R 3為甲基；
[0057] 1.23.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 13、1. 14、1. 19或1.20的任一個的化合物，其 中R4為氫，并且R 3為乙基；
[0058] 1. 24.化學(xué)式P或化學(xué)式I或者式1. 3的化合物，其中馬和R 4為C ^烴基；
[0059] 1. 25.化學(xué)式P或式1. 24的化合物，其中&為甲基；
[0060] 1. 26.化學(xué)式P或式1. 24的化合物，其中&為乙基；
[0061] 1.27.化學(xué)式P或式1.24、1.25或1.26的化合物，其中馬為甲基；
[0062] 1. 28.化學(xué)式P或者式I. 1~1. 27的任一個的化合物，其中A為碳或氮；
[0063] 1. 29.化學(xué)式P或者式I. 1~1. 28的任一個的化合物，其中A為碳；
[0064] 1. 30.化學(xué)式P或者式I. 1~1. 28的任一個的化合物，其中A為氮；
[0065] 1.31.化學(xué)式P或者式I. 1~1.29的任一個的化合物，其中B為碳或氮，前提條件 是當(dāng)B為氣時，1?3不存在；
[0066] 1. 32.化學(xué)式P或式I. 1~1. 29的任一個的化合物，其中B為碳；
[0067] 1.33.化學(xué)式P或式I. 1~1.29的任一個的化合物，其中，B為氮，且馬不存在； 1.34.化學(xué)式P或者式1.1~1.14、1.19、1.25~1.33的任一個的化合物，其中馬為-CH 2(OH)；
[0068] 1. 35.化學(xué)式P、或式I. 1~1. 34的任一個的化合物，其中馬為H ;
[0069] 1. 36.化學(xué)式P、或式I. 1~1. 34的任一個的化合物，其中R2為鹵素（例如氟）；
[0070] 1. 37.化學(xué)式P的化合物，其中：
[0071] i)A 為氮；
[0072] ii)B 為碳；
[0073] iii) R2SH或鹵素（例如氟）；
[0074] iv) Ra、Ra'、Rb、Rb'、Rc、R d、R/、&和 R e' 為 H ;
[0075] v) RjPR4獨(dú)立地為氫、鹵素（例如溴）、C η烴基（例