進行瓦爾薩爾瓦動作的方法、設備和系統的制作方法
【專利說明】
【背景技術】
[0001 ] 本發明總的涉及執行檢測哺乳動物循環系統異常現象必須的動作的方法、系統和設備。這些異常現象的重要類型涉及心臟并包括統稱為從右到左心臟分流術的異常現象。
[0002]一般人類遇到的一個異常是在心臟的腔室之間的開口，尤其是左右心房之間(如，建立從右到左心房分流的心房間隔缺損(ASD))或建立從右到左心室分流的左右心室之間(如，建立從右到左心室分流的心室間隔缺損(VSD))的開口。當流回心臟和從心臟流出的血管內有缺陷時，從右到左分流可能出現，例如肺動靜脈畸形(PAVM)可能存在，表明肺靜脈和肺動脈之間直接連接。可選擇地，從右到左分流可能作為大血管間的缺陷出現。例如，可能出現動脈導管未閉，從而允許主動脈和肺動脈之間分流。
[0003]血栓性栓塞經過心臟從右到左分流的通道被公認為是引起腦缺血(如，中風)的原因。在美國每年有超過780，000名病人遭遇中風，導致250，000名中風死亡。據報道，在美國2007年與中風有關的總成本達到660億美元(Rosamond2008)。據報道，具有中風或稱作短暫性腦缺血發作(TIA或小中風)早期警告的260，000名患者是心臟和/或肺血管從右到左分流的結果，允許反常栓塞(paradoxical emboli)。
[0004]從右到左分流的最常見形式是卵圓孔未閉(PFO)，是心臟左側和右側分開的心臟壁上的開口。心臟的右側接收從身體回流的耗盡氧氣的血并將這種血泵進肺中氧化。肺不僅給血充氧，而且用作任何血栓或其他栓塞的“過濾器”，還使自然駐留在靜脈血中的其他成分進行新陳代謝。在胎兒成長階段，在心臟的右心房和左心房之間自然存在一個開口，使母親的含氧血在胎兒的全部血管中循環。大約80%的新生兒在出生的第十八個月內，胎兒心臟的右和左側之間的這個開口(被稱作卵圓孔)由于覆蓋的組織瓣膜閉合而永久密封關閉。由于心臟左側的較高壓力，提到的這個瓣膜通常保持在密封狀態。然而，在剩下大約20%的新生兒中，這個開口未能永久關閉，被稱作卵圓孔未閉或PF0。
[0005]具有PFO的大多數人從未經歷任何與PFO有關的癥狀或并發癥，因為很多PFO患者小到足以保持有效的“閉合”，或栓塞可能未形成且移動到右心房，或即使卵圓孔存在并開啟，栓塞可能未經過PFO ;這些栓塞反常的特性。但是，對于超過20%的成年人，這個覆蓋卵圓孔的常閉瓣膜在各種用力或咳嗽期間臨時開啟，允許血液暫時從心臟的右側直接流到左側。
[0006]結果，諸如血栓或其他活性劑栓塞繞過肺的關鍵過濾功能從PFO溢出，并流過臨時開啟的卵圓孔，直接到達心臟的左側。一旦進入心臟的左側中，這些栓塞將直接進入主循環系統。由于心臟左側中的相當大部分的血流向大腦，任何未過濾的血栓或成分，諸如血清素可以被輸送到大腦。現在在大腦動脈流中存在的這些大腦栓塞能使人衰弱并導致危及生命的后果。這些后果已知的包括中風、心臟病，還被確信是某些嚴重周期性偏頭痛的原因之一。更多的循環異常現象的背景，請參閱:
1)Banas,J., et al.American Journal of Card1logy 28:467-471(October1971)；
2)Castillo,C., et al.American Journal of Card1logy 17:691-694(Mayl966)；
3)Schwedt,T.J., et al.，“Patent Foramen Ovale Migraine—Bringing Closure tothe Subject.” Headache 46(4): 663-671 (2006) [[.]]；
4)Spies, C., et al., ‘‘Transcatheter Closure of Patent Foramen Ovale inPatients with Migraine Headache.，，Journal of Intervent1nal Card1logy19(6):552-557(2006)
[0007]經食管超聲心動圖(TEE)包括定位在食道內靠近患者心臟的超聲波傳感器，廣泛用作腦缺血患者診斷評價的一部分。許多研宄已經證明TEE對于檢測作為腦缺血一個可能原因的PFO或ASD的價值。目前，使用由一種注入的聲學造影劑(如，1ml含有造影氣泡的溶液)增強的TEE多少有些萬不得已。當所謂的TEE “氣泡研宄(bubble study)”還未被美國食品和藥物管理局審核時，是“標簽外使用(off-label) ”，仍然被視作用于檢測心臟從右到左分流的“黃金標準(gold standard)”。空氣泡容納在用于測試的聲學造影劑中，基本不能通過肺毛細血管床。通過從右到左分流并進入左心房的回波空氣泡，在造影劑到達右心房后大約三次心跳內在超聲波監視屏上產生可視圖像和超聲波記錄，并基于左心房中被觀察的空氣泡的數量顯示從右到左分流的存在和電導率。對于更多TEE方法的背景，請參閱如:
5)0’Brien PJ,Thiemann DR,McNamara RL,Roberts JW, Raska K,OppenheimerSM, Lima JAC.“Usefulness of transeophageal echocard1graphy in predictingmortality and morbidity in stroke patients without clinically known cardiacsources of embolus.，，American Journal of Card1logy 81:1144 - 1151 (1998)；
6)LeungDY,Black Iff,Cranney GB, Walsh WF, Grimm RA,Stewart WJ, ThomasJD.“Select1n of patients for Transesophageal Echocard1graphy after strokeand systemic embolic events.” Stroke 26:1820 - 1824 (1995).7)RauhG,Fischereder M, Spengel FA.“Transesophageal Echocard1graphyin patients with focal cerebral ischemia of unknown cause.，，Stroke 27:691 -694(1996).8)Nighoghossian N, Perinetti M, Barthelett M, Adeleine P, Troui liasP.“Potential card1embolic sources of stroke in patients less than 60years ofage.’’European Heart Journal 17:590 - 594(1996) o
[0008]可替換地，被稱作經胸壁超聲心動圖(TTE)的測試也使用一種注入的聲學造影劑(包含空氣泡)，TTE能用于檢測作為腦缺血一個可能原因的PFO或ASD。空氣泡容納在用于測試的聲學造影劑中，基本不能通過肺毛細血管床。通過從右到左分流并進入左心房的回波空氣泡，在造影劑到達右心房后大約三次心跳內在超聲波監視屏上產生可視圖像，并基于左心房中被觀察的空氣泡的數量顯示從右到左分流的存在和電導率。與TEE需要將超聲傳感器插入食道中不一樣，TTE通過將超聲傳感器放置在患者胸部表面靠近心臟來完成。對于更多TTE方法的背景，請參閱如:
9)Gonzalez-Alujas,T.et.al.“Diagnosis and Quantificat1n of Patent ForamenOvale.Which Is the Reference Technique ? Simultaneous Study With TranscranialDoppler,Transthoracic and Transesophageal Echocard1graphy.”Rev.Esp.Card1logy64(2):133-139(2011).
[0009]除了 TEE和TTE之外，還能通過使用超聲造影經顱多普勒(TO))檢查來鑒別心臟從右到左分流。這種技術基于在顱內動脈(如大腦中動脈(MCAs))中一種靜脈注射的造影劑(包含空氣泡)的檢測。空氣泡容納在用于測試的聲學造影劑中，基本不能通過肺毛細血管床。在從右到左分流的情況下，造影劑繞過肺毛細血管床并通過從右到左分流進入動脈循環。通過從右到左分流并向上通過左心房進入動脈循環的回波空氣泡，在TCD超聲波記錄期間產生微栓子信號
(MES)，從而模仿反常的大腦栓塞的路徑。對于更多T⑶方法的背景，請參閱如:
10)TeagueSM, Sharma MK.“Detect1n of paradoxical cerebral echo contrastembolizat1n by Transcranial Doppler ultrasound.，，Stroke 22:740 - 745(1991).11)RingelsteinEB, Droste Dff, Babikian VL, Evans DH, Grosset DG, Kaps M, MarkusHS, Russell D,Siebler M.“Consensus on microembolus detect1n by TranscranialDoppler ultrasound.” Stroke 29:725 - 729 (1998).
[0010]最廣泛用于TEE、TTE和T⑶中的造影劑是含有微小空氣泡的生理鹽水。對于10%空氣-10%血-80%鹽的混合物，平均微氣泡尺寸是26.7±7.2微米，而對于10%空氣-10%血漿-80%鹽的混合物，是25.3±7.4微米。不管怎樣，在該尺寸范圍內非常小的一端的一些氣泡通過肺毛細血管床是可能的。因此，相對于動作(如瓦爾薩爾瓦動作)的執行，用于觀察在左心房或大腦中動脈中空氣泡的時間選擇或窗口在空氣泡造影劑注入后是決定性的。
[0011]還有檢測從右到左分流的第四種方法是使用可注射的染料而不是空氣泡來檢測從右到左的心臟分流。檢測循環系統異常現象的方法、設備和系統的說明記載在共同未決的2010年4月6日提交的美國專利申請12/754，888和2009年4月6日提交的12/418，866，2009年3月2日提交的美國臨時申請61/156，723和2008年7月15日提交61/080，724，以及2009年7月15日提交的PCT申請PCT/US09/50630和2011年4月6日提交的PCT/US11/31433 Mo
[0012]使用第四種方法、設備和系統來確定從右到左分流的存在，通過首先獲得用于早期分流曲線或拐點的被測吲哚菁綠(ICG)染料濃度的峰值振幅大小，早期分流曲線或拐點可能發生在沿肺的正常路徑、與ICG有關的正常指示-稀釋曲線之前。早期分流曲線或拐點只能發生在到達右心房的ICG染料追隨比通過肺的正常路徑短的右心房和左心房之間的路徑時。與早期分流曲線或拐點有關的待測ICG染料濃度(相對于基準線)的峰值振幅(如果存在)除以用于正常指示-稀釋曲線的待測ICG染料濃度(相對于基準線)的峰值振幅。這個比值用百分比表示，與通過分