一種陰離子型環糊精與抗癌藥物包合物及制備方法
【專利說明】一種陰離子型環糊精與抗癌藥物包合物及制備方法 【技術領域】
[0001] 本發明涉及環糊精衍生物包合物領域，特別是一種陰離子型環糊精與抗癌藥物包 合物及制備方法。 【【背景技術】】
[0002] 利用磺化環糊精進行藥物增溶在國外已經實現了商業化過程，如輝瑞公司成功開 發了以磺丁基醚-β -環糊精作為包合材料的抗精神藥Ziprasi-done注射劑，且在美國、瑞 典上市。美國的Cy-Dex公司應用磺丁基醚-β -環糊精成功開發了一種高級藥物輸送技 術，用來改善不可溶解和不穩定的活性藥物成分的輸送。運用該技術成功研制了抗真菌藥 物Vfend(伏立康挫）和抗精神病藥物Geodon (齊拉西酮）并已經在部分地區上市銷售。
[0003] Zhang Ming-Qiang 在 2002 年以 6-perdeoxy-6-perbromine-γ -cyclodextrin 與 硫醇類羧酸為原料合成了一系列在環糊精6位磺化的環糊精衍生物，發現經過修飾后環糊 精空腔的深度有了一定程度的增加，磺化-γ -CD能夠很好的包結難溶于水的客體分子-羅 庫溴銨，取得了很好的增溶效果，廣泛應用于神經肌肉麻醉阻滯劑，作為神經肌肉阻斷劑的 逆轉劑，以協助迅速恢復手術后的患者。Joannis Apostolakis 2007年以6-perdeoxy-6_p eriodine-β -cyclodextrin為原料合成了一系列環糊精衍生物，并研宄了這些衍生物對抗 癌藥物喜樹堿的包結常數，發現磺化和羧酸化的環糊精對喜樹堿的包結效果比較好。
[0004] 天然環糊精只能包結中性分子與陰離子，對陽離子包結能力比較弱。很多藥物分 子由于帶有銨根離子而難以被環糊精包結，在一定程度上限制了環糊精在藥物上的應用。 相對天然環糊精，而經過修飾后的陰離子環糊精對陽離子有更好的包結。選取幾種代表性 的的抗癌藥物分子，與合成的陰離子型環糊精形成包合物，并進一步探宄藥物分子與主體 環糊精的鍵合行為，通過job曲線確定環糊精與客體分子的鍵合比，通過UV滴定等方法確 定主客體鍵合常數（Ks)，通過2D-R0ESY確定。 【
【發明內容】
】
[0005] 本發明的目的是針對上述技術分析和存在問題，提供一種陰離子型環糊精與抗癌 藥物包合物及制備方法，由于陰離子環糊精與抗癌藥物的疏水相互作用以及電荷相互作 用，大大提高了環糊精與藥物分子的鍵合常數，適于放大合成和實際生產應用。
[0006] 本發明的技術方案：
[0007] -種陰離子型環糊精與抗癌藥物包合物，其構筑單元以陰離子環糊精為主體， 以抗癌藥物為客體，通過主客體相互作用構筑成包合物，所述陰離子環糊精為6-全脫 氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β-環糊精鈉鹽（Hl)、6-全脫氧-6-全羧基甲基硫代-β-環 糊精納鹽（Η2)、6_單脫氧_6_單（2_幾基乙基）硫代-β-環糊精納鹽（Η3)或6_單脫 氧-6-全羧基甲基硫代-β -環糊精鈉鹽（Η4)，抗癌藥物為伊利替康、拓撲替康或阿霉素。
[0008] -種所述陰離子型環糊精與抗癌藥物包合物的制備方法，步驟如下：
[0009] 1)利用6-全脫氧-6-全碘代-β -環糊精或單-(6-對甲苯磺酰基）-β -環糊精 與巰基羧酸通過取代反應，合成陰離子型環糊精；
[0010] 2)將陰離子型環糊精與抗癌藥物完全溶解在甲醇與水體積比為1 :9的甲醇水 溶液中得到混合液，混合液中陰離子型環糊精、抗癌藥物與甲醇水溶液的用量比為1mmol : lmmol :4mL，將混合液室溫下攪拌48h后，在旋轉蒸發儀上旋去甲醇和水，真空干燥后所得 固體即為包合物，制得的包和物的顏色分別為：拓撲替康與陰離子型環糊精的包合物是黃 色固體，伊利替康與陰離子型環糊精的包合物是白色固體，鹽酸阿霉素與陰離子型環糊精 的包合物是紅色固體。
[0011] 本發明的優點是：該方法制備的陰離子型環糊精與抗癌藥物包合物的鍵合常數遠 大于天然環糊精與抗癌藥物包合物的鍵合常數，在生物制藥領域有著廣泛的應用前景；其 制備方法簡單，有利于放大合成和實際生產應用。 【【附圖說明】】
[0012] 圖1為主體分子Hl與鹽酸拓撲替康紫外滴定圖。
[0013] 圖2為主體分子Hl與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0014] 圖3為主體分子Hl與鹽酸阿霉素紫外滴定圖。
[0015] 圖4為主體分子H2與鹽酸拓撲替康紫外滴定圖。
[0016] 圖5為主體分子H2與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0017] 圖6為主體分子H2與鹽酸阿霉素紫外滴定圖。
[0018] 圖7為主體分子H3與鹽酸拓撲替康紫外滴定圖。
[0019] 圖8為主體分子H3與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0020] 圖9為主體分子H4與鹽酸拓撲替康紫外滴定圖。
[0021] 圖10為主體分子H4與鹽酸伊利替康紫外滴定圖。
[0022] 圖11為主體分子Hl與鹽酸拓撲替康包合物質譜圖。
[0023] 圖12為主體分子Hl與鹽酸伊利替康包合物質譜圖。
[0024] 圖13為主體分子Hl與鹽酸阿霉素包合物質譜圖。 【【具體實施方式】】
[0025] 實施例1 :
[0026] -種6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)與拓撲替康包 合物的制備方法，步驟如下：
[0027] 1) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)的合成
[0028] 參照發明專利6-巰基環糊精衍生物用于藥物誘導的神經肌肉麻醉的反轉試劑 中的合成方法（張明強，R.帕林，D.J.貝內特，阿克佐諾貝爾公司，00816360. X)，合成 6_全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl):將488 μ L 3-巰基丙酸溶 于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，然后將492mg氫化鈉分三次加入到溶液中，加完后繼續攪拌 30min，向混合物中加入溶解在20mL N，N-二甲基甲酰胺中的1.216g 6-全脫氧-6-全碘 代-β -環糊精溶液，加完后70°C下反應12h，冷卻至室溫后向溶液中加入3mLH20淬滅反應， 濃縮反應液；向溶液中加入乙醇，有沉淀析出，過濾收集沉淀，透析36h，濃縮透析液，凍干 得白色固體為所需產物。
[0029] 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（HI)的化學結構式如下：
[0030]
[0031] 2) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)與抗癌藥物鹽酸拓 撲替康鍵合常數的測定：
[0032] 準確稱取鹽酸拓撲替康I. 83mg，溶于2mL蒸餾水，制得2mol/L鹽酸拓撲替康水溶 液；準確移取150 μ L 2mol/L鹽酸拓撲替康水溶液，加入到2850 μ L水中，制得I X 10_4鹽酸 拓撲替康水溶液；準確稱取Hl 7. 62mg，，加入500 μ L蒸餾水，制得8mmol Hl水溶液；通過 紫外滴定的方法測得拓撲替康與Hl的鍵合常數為（4. 4±0. 038) X IO5M'
[0033] 3) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)與抗癌藥物鹽酸拓 撲替康包合物的制備
[0034] 將6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)與鹽酸拓撲替康完 全溶解在甲醇與水體積比為1 :9的甲醇水溶液中得到混合液，混合液中陰離子型環糊精、 抗癌藥物與甲醇水溶液的用量比為lmmol :4mL，室溫下將混合液攪拌48h，過濾除去 不溶物，在旋轉蒸發儀上旋去甲醇和水，真空干燥所得黃色固體即為目標物。
[0035] 圖1為主體分子Hl與鹽酸拓撲替康紫外滴定圖，圖中表明：Hl與鹽酸拓撲替康鍵 合常數達到了 IO5數量級，Hl對鹽酸拓撲替康的鍵合能力很強。
[0036] 圖11為主體分子Hl與鹽酸拓撲替康包合物質譜圖，圖中表明：Hl與鹽酸拓撲替 康在溶液中形成了包合物。
[0037] 實施例2 :
[0038] 一種6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)與伊利替康包 合物的制備方法，步驟如下：
[0039] 1) 6-全脫氧-6-全（2-羧基乙基）硫代-β -環糊精鈉鹽（Hl)的合成方法與實施 例1相同。
[0040] 2) Hl與抗癌藥物鹽酸伊利替康鍵合常數的測定
[0041] 準確稱取鹽酸伊利替康2. 50mg，溶于2mL蒸餾水，制得2mol/L鹽酸伊利替康水溶 液；準確移取75 μ L2mol/L鹽酸伊利替康水溶液，加入到2925 μ L水中，制得5X 10_5m〇l/L 鹽酸伊利替康水溶液；準確稱取Hl 7. 62mg，加入500 μ L蒸餾水，制得8mmol Hl水溶液；通 過紫外滴定的方法測得鹽酸伊利替康與Hl的鍵合常數為（3. 4±0. 45) X