一種羥基喜樹堿-類水滑石納米雜化物的制備方法
【技術領域】
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[0001 ] 本發明屬于納米材料制備技術領域，涉及一種納米材料的制備工藝，特別是一種載藥量高、分散性好、緩釋性能好的羥基喜樹堿-類水滑石納米雜化物物的制備方法。
【背景技術】
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[0002]羥基喜樹堿(HCPT)是一種非離子型水難溶性抗癌藥物，抗癌活性強，但毒副作用也大。另外，HCPT分子具生物活性的內酯結構不穩定，在堿性條件下易轉化成無活性的羧酸鹽結構，所以研宄其具有高生物活性的緩釋劑型具有重要的實際意義。
[0003]類水滑石(HTlc)又稱層狀雙氫氧化物(LDHs)，是一類無機層狀材料，層板帶結構正電荷，層間存在可交換的陰離子。類水滑石層間可作為分子容器，藥物分子插入其間形成納米雜化物(簡稱藥物-LDH納米雜化物)，由于空間位阻作用和藥物分子與層板間的相互作用而具有良好的藥物緩釋效果，因而被認為是極具應用前景的藥物緩釋新劑型。藥物-LDH納米雜化物制備的常用方法有共沉淀法、離子交換法和結構重建法等，但這些傳統方法適合于陰離子型水溶性藥物，而對HCPT這種疏水性且結構不穩定的藥物難以實現插層負載。為此，提出了二次插層法和藥物修飾-離子交換法等，可實現疏水性藥物的有效插層負載，但載藥量低；共沉淀法制備HCPT-LDH雜化物雖然具有高載藥量，但藥物以低生物活性的羧酸鹽結構存在。另外，以上方法所制備的雜化物分散性差，應用受到限制。所以，制備高載藥量且具有高生物活性的HCPT-LDH納米雜化物具有重要的實際意義。
[0004]隨著具有超薄結構的類水滑石納米片制備方法研宄的深入，利用超薄納米片作為結構單元構筑納米材料越來越成為可能。相比于傳統的藥物插層類水滑石的方法，剝離-共組裝法具有制備方法簡單，實驗條件溫和、載藥量高等特點，這無疑將成為制備藥物-類水滑石雜化物更為重要的方法。因此先將類水滑石剝離成超薄納米片，再與藥物分子共組裝形成納米雜化物，因避免了插層阻力和可充分利用類水滑石的內空間，可實現疏水性藥物的高載藥量，但在剝離類水滑石時使用毒性較大的甲酰胺做介質，并且由于所剝離的納米片橫向尺寸較大，導致所制備的藥物-LDH雜化物的分散性較差(ffu X.ff., Wang S., Du N., et al, Facile synthesis of deoxycholate intercalatedlayered double hydroxide nanohybrids via a coassembly process, J.Solid StateChem.，2013，203:181-186.)，其實際應用受到限制。
[0005]為了解決此問題，本課題組成功研制了利用T形微反應器，在水介質中無任何有機物添加條件下，通過一步共沉淀法制備超薄類水滑石納米片的技術(ZL201210556149.9)。所制備的納米片由I?2層類水鎂石層片組成，橫向尺寸為15-30nm，可用作構筑類水滑石基功能材料的組裝基元，與藥物通過共組裝制備藥物-LDH雜化物，解決現有技術中存在的制備過程中使用有機溶劑、載藥量低、分散性差、緩釋性能差等問題
【發明內容】
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[0006]本發明的目的在于克服現有技術存在的缺點，尋求設計提供一種具有高載藥量、高分散性和良好的緩釋性能的HCPT-LDH納米雜化物的制備方法。本發明方法先利用微通道反應器通過共沉淀法制備超薄LDH納米片，然后與羧酸鹽結構的HCPT進行共組裝，得到雜化物HCPTe-LDH。然后，利用HCPT分子中羧酸鹽結構與內酯結構轉換的可逆性，將HCPTc-LDH進行酸處理，得到具有高生物活性的納米雜化物HCPIY-LDH。
[0007]為了實現上述目的，本發明方法具體工藝步驟為:
[0008](I)將可溶性二價無機鹽M2+Y和三價無機鹽M3+Y溶解于去離子水中配制成金屬離子總濃度為0.01-lmol/l的混合鹽溶液；其中，可溶性二價無機鹽M2+Y中的M2+為Mg2+、Fe2+、或Zn2+中的任何一種；三價無機鹽M 3+Y中的M3+為Al 3+或Fe 3+；Υ為NO 3_、Cl_中的一種；
[0009](2)配制重量百分比為3% -7%的稀氨水或0.05-0.5mol/l的氫氧化鈉溶液；
[0010](3)利用T形微通道反應器使鹽溶液和堿溶液充分混合并反應得到類水滑石沉淀物，兩種反應物的流速為5-30ml/min ;反應溫度為25_80°C ;微通道反應器中的微通道寬度為 0.2-lmm,深度為 0.2-lmm,長度為 5_50mm ；
[0011](4)將沉淀物離心、洗滌后將其充分分散在水中，得到超薄類水滑石納米片分散液，其濃度為0.01_5g/l ；
[0012](5)羥基喜樹堿的氫氧化鈉或氨水溶液逐滴滴入超薄類水滑石納米片水分散液中，充分攪拌2-12小時，反應溫度為25-85°C，得到HCPTe-LDH ；
[0013](6)將濃度為5-10% (v/v)的弱酸溶液逐滴加入HCPTc-LDH的分散液中，調節pH值為5-6.5，在30-80°C下攪拌6-24小時，得到內酯結構的喜樹堿插層類水滑石的納米雜化物，記為HCPIY-LDH。HCPTc-LDH分散液的固體含量為3-15%，所用的弱酸為檸檬酸、酒石酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸中的一種或兩種；
[0014]將HCPIY-LDH離心洗滌，冷凍干燥后得到產物。
[0015]與現有的技術相比，本方法具有如下優點:一是利用微反應器制備的表面潔凈的納米片與藥物進行組裝，反應過程中沒有任何有機溶劑的參與，有利于產物的臨床應用；二是由于納米片能夠與藥物充分接觸使LDH的層間得以充分利用，從而得到高載藥量的雜化物；三是利用微反應器制備的納米片與藥物共組裝制備的納米雜化物分散性好。
【附圖說明】
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[0016]圖1為實施例1制得的HCPTc-LDH的TEM照片。
[0017]圖2為實施例1制得的HCPTl-LDH的TEM照片。
【具體實施方式】
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[0018]下面通過具體實施例并結合附圖對本發明方法作進一步闡述。
[0019]實施例1
[0020](I)先稱取 0.250g Al (NO3)3.9H20 和 0.397g Zn (NO3) 2.6H20 溶于 20ml 水中，得到混合鹽溶液；
[0021](2)配制濃度為0.10mol/l的氫氧化鈉水溶液；
[0022](3)在反應溫度為25°C下，混合鹽溶液和氫氧化鈉水溶液的流速均為20ml/min，在T形微通道反應器中混合反應得到沉淀物，微通道反應器中的微通道寬度為0.2-1_，深度為0.2-lmm，長度為5_50mm ；
[0023](4)將沉淀物離心后用蒸餾水洗滌，重復三次，將得到的膠狀物分散在蒸餾水中，得到超薄納米片濃度為0.10g/l的分散液；
[0024](5)將0.0089g喜樹堿溶于20ml濃度為0.05mol/l的氫氧化鈉水溶液中，然后將其與上述納米片的分散液混合，25°C下充分攪拌6小時，然后洗滌、離心，得到的產物記為HCPTc-ZnAl-LDH0
[0025](6)將濃度為5 % (v/v)的稀醋酸溶液逐滴加入HCPTc-LDH的分散液中，調節pH值為5.5，在60°C下攪拌6小時，得到內酯結構的喜樹堿插層類水滑石的納米雜化物，離心并冷凍干燥后得到產物，記為HCPTfZnAl-LDH。
[0026]本實施例得到的雜化物的載藥量為16.