一種含鹽酸千金藤堿的藥物組合物在制備治療白細胞減少的藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含鹽酸千金藤堿的藥物組合物在制備治療白細胞減少的藥物中 的應用，屬于醫藥生物領域。
【背景技術】
[0002] 千金藤堿(素）（c印haranthine)系雙芐基異喹啉類生物堿，從防己科千金藤 Stephaniajaponiaca (Thunb UMiers中提取而得。千金藤堿(素）的作用是能促進骨髓 組織增生，從而升高白細胞。臨床上主要用于白細胞減少癥。而現有的含千金藤堿(素）的 藥物的生物利用度低，臨床效果不好。另外有研宄發現千金藤堿(素）能抑制NF-κ逆轉多 藥物耐藥性（muti-drug resistance，MDR)，促進耐藥細胞凋亡。國外研宄發現該類生物堿 中有許多具有較強的抗炎、抗病毒、抗溶血、抗腫瘤作用，能刺激網狀內皮系統，活化造血組 織，促進骨髓增生。目前，千金藤堿藥物的劑型有注射針劑、片劑和散劑三種劑型。注射水針 劑存在穩定性較差，在30°C以上條件保存含量明顯下降，藥物澄明度降低等問題，同時由于 安瓿包裝，運輸貯存不便。而片劑和散劑中藥物活性成分的含量較低，服用時服藥量較大。
【發明內容】
[0003] 本發明要解決的技術問題是克服現有的缺陷，提供了一種含鹽酸千金藤堿的藥物 組合物在制備治療白細胞減少的藥物中的應用。
[0004] 為了解決上述技術問題，本發明提供了如下的技術方案： 一種含鹽酸千金藤堿的藥物組合物在制備治療白細胞減少的藥物中的應用，所述含鹽 酸千金藤堿的藥物組合物包括重量份如下的各原料組分：鹽酸千金藤堿10~20份、甘露醇 30~70份、枸櫞酸10~25份、葡萄糖80~100份。
[0005] 本發明通過對含鹽酸千金藤堿的藥物組合物的組分和用量進行了選擇，并進行優 選、得到了能夠使含鹽酸千金藤堿的藥物組合物性能優異的具體組分和配比。
[0006] 優選地，所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物包括重量份如下的各原料組分：鹽酸 千金藤堿13~18份、甘露醇33~46份、枸橡酸12~23份、葡萄糖85~95份。
[0007] 更優選地，所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物包括重量份如下的各原料組分：鹽 酸千金藤堿14~16份、甘露醇38~42份、枸橡酸15~20份、葡萄糖90~93份。
[0008] 最優選地，所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物包括重量份如下的各原料組分：鹽 酸千金藤堿15份、甘露醇40份、枸櫞酸18份、葡萄糖91份。
[0009] 上述最優選地配比，是發明人在優選的范圍內，進行了多次地優化，得到所述含鹽 酸千金藤堿的藥物組合物的性能最佳的配比結果，使其穩定性最佳，生物利用度最高。
[0010] 在上述任一方案的基礎上，所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物制成口服液、顆粒 劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、滴丸劑或凍干粉針劑，優選為凍干粉針劑。
[0011] 本發明所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物的組分和配比制成凍干粉針劑后穩定 性更好，生物利用度更高，更利于人體吸收，臨床效果最好。
[0012] 在上述方案的基礎上，所述凍干粉針劑的制備方法包括以下各步驟： (1) 將鹽酸千金藤堿加入100~1000倍量水中溶解，加入活性炭、攪拌、過濾除炭； (2) 將甘露醇、枸櫞酸和葡萄糖加入步驟（1)得到的溶液中、過濾除菌； (3) 調節步驟（2)得到的溶液的pH為3~5 ; (4) 將步驟（3)得到的溶液進行凍干，即得所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
[0013] 進一步地，步驟（1)中水的溫度為70~80°C，優選為75°C。
[0014] 進一步地，步驟（1)中水用量優選為500倍量。
[0015] 進一步地，步驟（1)中活性炭的用量為藥液體積的0. 05%( 1000 ml藥液加0. 5g活 性炭)。
[0016] 進一步地，步驟（2)中過濾除菌采用0. 20~0. 25 μπι和/或0. 4~0. 45 μπι的微 孔濾膜。本發明在制備鹽酸千金藤堿凍干粉針劑時，可根據需要自由組合微孔濾膜，多次過 濾。
[0017] 更進一步地，步驟（2)中過濾除菌為0.45 μπι膜預過濾，然后0.20 μπι膜除菌過濾。
[0018] 進一步地，步驟（3)中調節溶液pH的調節劑可任意選擇酸堿試劑，如鹽酸溶液或 氫氧化鈉溶液。
[0019] 進一步地，步驟（3)中pH優選為4。
[0020] 由于生物堿屬于不穩定的化合物，在制備藥物時往往會發生性能的改變，因此發 明人經過大量研宄發現，除了對賦形劑進行優選外，凍干操作前，調節體系的PH值能夠保 持鹽酸千金藤堿的穩定性，不發生性變，并能提高產物的穩定性。
[0021] 進一步地，步驟（4)中凍干溫度為-35~_20°C，真空度為50~200Pa，凍干時間 為24~36小時。
[0022] 更進一步地，步驟（4)中凍干溫度為_30°C，真空度為150Pa，凍干時間為36小時。
[0023] 所述的鹽酸千金藤堿凍干粉針劑在制備治療腫瘤放療、化療引起的白細胞減少的 藥物中的應用。
[0024] 本發明所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物在制備治療白細胞減少的藥物中的應 用，包括應用于腫瘤患者放療、化療引起的白細胞減少癥，通常成人40mg/次，每日一次。具 體病例應遵醫囑。
[0025] 本發明的有益效果：本發明所述凍干粉針劑中鹽酸千金藤堿(素）的含量達到標示 量(所述標示量按擬生產成品質量標準注明的規格）的99. 5~100%。本發明通過對含鹽酸 千金藤堿的藥物組合物的各組分和配比的選擇，使所述含鹽酸千金藤堿的藥物組合物的穩 定性良好，生物利用度高，并優選出所述組合物最佳的劑型，以減少患者用藥次數和用藥量 臨床效果好，有效期與現有技術相比得到延長。本發明所得的產物的水含量均低于3%。
【具體實施方式】
[0026] 以下對本發明的優選實施例進行說明，應當理解，此處所描述的優選實施例僅用 于說明和解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0027] 實施例1:鹽酸千金藤堿凍干粉針劑 1、配方：鹽酸千金藤堿15份、甘露醇40份、枸櫞酸18份、葡萄糖91份。
[0028] 2、制備方法：包括以下各步驟： (1) 將鹽酸千金藤堿加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、攪拌、過濾除炭； (2) 將甘露醇、枸櫞酸和葡萄糖加入步驟（1)得到的溶液中、過濾除菌（即0.45 μπι膜預 過濾，然后0. 20 μ m膜除菌過濾）； (3) 調節步驟（2)得到的溶液的pH為4 ; (4) 將步驟（3)得到的溶液進行凍干，凍干溫度為-30°C，真空度為150Pa，凍干時間為 36小時，即得所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
[0029] 實施例2:鹽酸千金藤堿凍干粉針劑 1、配方：鹽酸千金藤堿14份、甘露醇38份、枸櫞酸15份、葡萄糖90份。
[0030] 2、制備方法：包括以下各步驟： (1) 將鹽酸千金藤堿加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、攪拌、過濾除炭； (2) 將甘露醇、枸櫞酸和葡萄糖加入步驟（1)得到的溶液中、過濾除菌（即0.45 μπι膜預 過濾，然后0. 20 μ m膜除菌過濾）； (3) 調節步驟（2)得到的溶液的pH為4 ; (4) 將步驟（3)得到的溶液進行凍干，凍干溫度為-30°C，真空度為150Pa，凍干時間為 36小時，即得所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
[0031] 實施例3:鹽酸千金藤堿凍干粉針劑 1、配方：鹽酸千金藤堿16份、甘露醇42份、枸櫞酸20份、葡萄糖93份。
[0032] 2、制備方法：包括以下各步驟： (1) 將鹽酸千金藤堿加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、攪拌、過濾除炭； (2) 將甘露醇、枸櫞酸和葡萄糖加入步驟（1)得到的溶液中、過濾除菌（即0.45 μπι膜預 過濾，然后0. 20 μ m膜除菌過濾）； (3) 調節步驟（2)得到的溶液的pH為4 ; (4) 將步驟（3)得到的溶液進行凍干，凍干溫度為-30°C，真空度為150Pa，凍干時間為 36小時，即得所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
[0033] 實施例4:鹽酸千金藤堿凍干粉針劑 1、配方：鹽酸千金藤堿13份、甘露醇33份、枸櫞酸12份、葡萄糖85份。
[0034] 2、制備方法：包括以下各步驟： (1) 將鹽酸千金藤堿加入500倍量的75°C水中溶解，加入活性炭、攪拌、過濾除炭； (2) 將甘露醇、枸櫞酸和葡萄糖加入步驟（1)得到的溶液中、過濾除菌（即0.45 μπι膜預 過濾，然后0. 20 μ m膜除菌過濾）； (3) 調節步驟（2)得到的溶液的pH為4 ; (4) 將步驟（3)得到的溶液進行凍干，凍干溫度為-30°C，真空度為150Pa，凍干時間為 36小時，即得所述鹽酸千金藤堿凍干粉針劑。
[0035] 實施例5:鹽酸千金藤堿凍干粉針劑 1、配方：鹽酸千金藤堿18份、甘露醇46份、枸櫞酸23份、葡萄糖95份。
[0036] 2、制備方法：包括以下各步驟： (1) 將鹽