灌腸劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及供直腸使用的組合物，包含用于對有需要的受試者進行便秘治療的： 重量百分比高達95 %重量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40 %重量/重量之間的甘油。本 發明還涉及一種試劑盒，所述試劑盒的部分包含該組合物。
【背景技術】
[0002] 現有技術
[0003] 便秘問題會偶爾或長期地影響很大一部分的兒童和成人，其可能為腸道蠕動不足 的后果或各種病變的結果。
[0004] 便秘是由消化物質通過結腸時運動過于緩慢導致過多水分被腸道吸收所致。
[0005] 該問題通常在嬰兒期、兒童期和成人期顯現出來。
[0006] 該現象在懷孕期間和術后期間也很常見。
[0007] 盡管存在許多通便產品，但通常優選以最溫和的方式介入，從而避免使用藥效過 激的口服藥物，或可與患有便秘的個體可能服用的其他藥物相互作用。
[0008] 適當地，可以使用沒有藥物活性的物質，即無法根據直接的分子間相互作用改變 生物體的代謝、生理和生物過程的物質。事實上，優選使用具有"機械"作用的物質，如甘油 和其類似成分，所述機械作用指無法直接激活受體或免疫通路或代謝過程。
[0009] 嬰兒、兒童、孕婦以及在術前和術后階段的患者，優選使用直腸給藥的機械刺激 物，即"灌腸劑"，當如約50mL、100mL、200mL或更多體積的材料被引入直腸時通常使用該術 語，當體積為幾毫升并且通常也被制成供兒科和新生兒使用時還被稱為"兒科灌腸劑"（快 速類型）。
[0010] 在這種情況下，通過直腸引入該物質，從而在直腸中直接發揮其排泄刺激物的機 械作用。
[0011] 在最廣泛的實踐中，使用灌腸劑或兒科灌腸劑（快速類型），其中在腸道中發揮機 械效果的活性成分為甘油或其類似物質。
[0012] 然而，單獨的甘油（或主要為甘油基的組合物）雖然能夠有效地誘導腸道蠕動，從 而促進排泄，但會產生不良反應，如腹部絞痛，并在便秘受試者本身已經受到刺激且脫水的 情況下，使粘膜產生進一步的刺激和/或脫水。換句話說，甘油對腸黏膜沒有有益和/或保 護作用，由此導致了使用甘油作為具有排泄作用的主要試劑通常伴隨著便秘受試者的低耐 受性。
[0013] 文獻中已知蜂蜜可作為通便的口服藥，并且傳統醫學還提供了蜂蜜在制備灌腸劑 中的應用，但只以非常高的稀釋度。此外，已經確認蜂蜜其他的有益活性，如發揮在粘膜和 皮膚上的保護活性；用于保護咽粘膜的抗菌活性、愈合活性、止咳活性；在腸易激綜合征中 的解痙活性。
[0014] 然而，蜂蜜的應用沒有證明不具有不良效果。事實上，例如口服使用蜂蜜后，物質 在與腸粘膜接觸之前，會遇到如唾液和胃液等天然防御，美國在70年代已經有關于報道嬰 兒型肉毒中毒案例的描述，并且意大利在80年代官方記錄了第一例。因此，目前兒科醫生 強烈建議不要給嬰兒和一歲以下的兒童口服蜂蜜。
[0015] 將蜂蜜直腸給藥在排便刺激的末端也沒有證明沒有問題。
[0016] 具體地，如上所示，直腸給藥的蜂蜜總是在高度稀釋的形式下使用，即在以低粘性 為特點的制劑中，在腸粘膜層面上低粘性會引起較低的蜂蜜耐受度，特別是直腸粘膜。已知 的是，事實上，幾乎沒有粘性的組合物和與其接觸的粘膜具有更迅速的反應動力學，導致組 合物在與其接觸的粘膜上具有更高的侵略性。
[0017] 以上，應補充的是，供直腸使用而稀釋蜂蜜還導致了其在組合物中的度的降低和 因此帶來的在排便反射刺激和粘膜保護效力兩方面上的減小。
[0018] 本發明的目的是克服現有技術中存在的與組合物供直腸使用治療便秘的應用相 關的問題。
【發明內容】
[0019] 在本發明中，描述了一種供直腸使用的組合物，包含用于對有需要的受試者進行 便秘治療的：
[0020] -重量百分數高達95%重量/重量的蜂蜜
[0021] -重量百分數在2-40%重量/重量之間的甘油。
[0022] 本發明公開了以上述濃度下蜂蜜和甘油的組合，其為存在于已知的技術中的問題 提供了解決方案，該問題涉及到具有排泄作用的物質和/或包含其在內供直腸給藥的溶液 的應用。
[0023] 具體地，具有排泄作用的直腸組合物，包含作為活性物質的高度稀釋形式的蜂蜜， 如前述部分"現有技術"中所強調的，所述直腸組合物具有低粘度的特點，并伴隨著同時作 為排泄劑和保護腸粘膜（具體為直腸粘膜）試劑的蜂蜜療效的降低。
[0024] 文獻中已知，所述組合物所基于的活性物質的化學性質以及該物質與粘膜的反應 動力學均落入與粘膜刺激一致的組合物各方面。具體地，如上面已經強調的，組合物粘性嚴 重影響反應動力學，因為低粘度的相同組合物與粘膜具有更快的反應動力學，并因此所述 組合物與接觸的粘膜具有更強烈的刺激療效。
[0025] 本發明的作者發現，向包含重量百分比高達95%重量/重量蜂蜜的組合物中添加 作為稀釋劑的重量百分比在2-40%重量/重量之間的甘油，顯著地增加了組合物的粘度。
[0026] 這種粘度的增加在本文所述用于治療便秘的直腸組合物（包含蜂蜜和甘油）的有 益和保護療效上具有重要影響。事實上，如已經提到的，與包含蜂蜜而不包含甘油的相同 組合物相比，較高的粘度使該組合物和直腸粘膜具有更溫和的相互作用和更高的粘膜粘附 性。具體地，本發明的目的組合物的粘度和粘膜粘附性的增加有助于使組合物具有更好的 潤滑作用，證明具有益于排泄相關的優勢，而本文所描述的組合物沒有刺激作用。
[0027] 因此，屏障效應，即本文所描述的組成物發揮于腸粘膜（并且具體在直腸粘膜）的 保護效果與以上指出的方面密切相關。
[0028] 在本說明書中公開了一種用于治療便秘的組合物，包含：重量百分比高達95%重 量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40%重量/重量之間的甘油，由于機械-類型的排泄效 果（因此不是藥理、免疫學、代謝療效）伴隨著對腸粘膜的保護和保濕作用，所述組合物尤 其有利于治療便秘。
[0029] 此外，觸及肛門的腸粘膜對過敏源和細菌沒有防護，需要考慮具有排泄作用的組 合物或甚至其中所包含的物質（例如可證明對腸粘膜有刺激的蜂蜜）中可能存在潛在的致 敏性花粉和/或細菌。
[0030] 這種進一步的問題可以通過按照本文所描述的內容使用組合物或蜂蜜來克服，其 中諸如花粉的致敏性試劑已經被消除（例如通過蜂蜜過濾方法）和/或細菌負載部分或全 部分解，例如通過對組合物或蜂蜜本身進行滅菌（例如伽馬射線照射）。
[0031] 因此，鑒于以上內容，可以通過過敏源消除和/或細菌負載分解進一步提高本文 所描述的組合物對直腸粘膜的有益和保護性療效，使組合物和/或其中所包含的組分（包 括蜂蜜）進行微濾和/或超濾和/或滅菌的方法。本發明的目的為：
[0032] -一種供直腸用的組合物包含用于對有需要的受試者進行便秘治療的：重量百分 比高達95%重量/重量的蜂蜜和重量百分比為2-40%重量/重量之間的甘油；
[0033] - 一種包裝件，包含至少兩種如上所指出的直腸組合物；
[0034] - -種用于制備如本文所描述組合物的方法，所述組合物中的花粉被耗盡和/或 將所述組合物中的細菌負載進行部分或完全分解，包括如下步驟：
[0035] a.將所述組合物和/或所述蜂蜜進行一次或多次微濾和/或超濾的步驟。
[0036] - 一種試劑盒，包含一個或多個容器，所述容器包含本文所描述的組合物以及選自 用于分配所述組合物的器件和用于直腸給藥所述組合物的一次性或可重復使用的設備的 一種或多種其他成分。
【具體實施方式】
[0037] 本發明的詳細說明
[0038] 因此，本發明涉及一種供直腸使用的組合物，包含用于對有需要的受試者進行便 秘治療的：重量百分比尚達95 %重量/重量的蜂蜜和重量百分比在2-40 %重量/重量之間 的甘油。
[0039] 本文所使用的術語"便秘"為其常規醫學含義，即基本上指糞便停留在腸道末端部 分的時間增加。在這種情況下，由于對液體過度的再吸收，積累了干硬的糞便物質，因此糞 便的體積不足且很少被排出（甚至少于3次/周）并伴有困難和疼痛。在某些情況下，便 秘也會顯示出盡管頻率正常卻排便不盡的感覺，或需要受試者特別的努力。
[0040] 正如前面強調的，基于本發明目的組合物的創新在于蜂蜜和甘油以上述指出的百 分比的組合，由于這種組合在與其相接觸的粘膜上發揮屏障作用而使得能夠通過直腸刺激 排泄而對腸粘膜沒有刺激。
[0041] 蜂蜜也可以最低濃度存在，但優選地在組合物中具有按重量大于40%，大于 50 %，或甚至大于60 %，高達95 %的重量百分比。
[0042] 因此，根據一些實施方案，本發明的組合物可包含40%、50%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%或95%的用于刺激排泄的組分，并因此用于 便秘的治療。
[0043] 在本發明的一個實施方案中，甘油以10-25 %重量/重量的重量百分比存在于本 文所描述的組合物中。具體地，甘油可具