一種鹽酸伊立替康復合磷脂組合物、制備方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種鹽酸伊立替康復合磯脂組合物、制備方 法及其在制備治療腫瘤或耐藥性腫瘤的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 鹽酸伊立替康（Irinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜樹堿衍生物，是DNA拓撲 異構酶I(TopoI)的抑制劑。伊立替康與其活性代謝產物SN-38通過與DNA-Topo-1復合 體的穩定結合引起DNA單鏈的斷裂，使DNA產生不可逆的損傷而死亡。伊立替康是治療轉 移性結直腸癌的有效藥物，對氣尿嚼巧耐藥病例仍有效，而且具有很廣的抗腫瘤譜。I期、II 期臨床研究結果表明，該藥對化療抗拒性腫瘤，如非小細胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌有肯定療 效；另外它對胃癌、惡性淋己瘤（非霍奇金淋己瘤）、乳腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、膜腺癌也 有一定療效。
[0003]目前，國內上市的產品為鹽酸伊立替康的注射劑，該藥抗癌活性強，但不良反應亦 較多，常見不良反應為食欲缺乏、惡也、嘔吐、腹瀉，白細胞和中性粒細胞減少、貧血及血小 板減少，脫發和己醜膽堿能綜合癥，該些不良反應大大限制了該藥在臨床上的使用。
[0004] 另外，因鹽酸伊立替康結構中的內醋環具有抑依賴性，在堿性、中性甚至弱酸性 (如抑大于6時）溶液中會形成無活性的駿酸鹽形式，因此在藥物進入體內后會有相當一 部分藥物轉化為無活性的駿酸鹽形式，從而降低了藥效。
[0005]而且，多藥耐藥（Multi化ugResistance,MDR)是另外一個限制鹽酸伊立替康臨床 應用的主要問題。多藥耐藥是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物出現耐藥的同時，對其他結構 和作用機理不同的抗腫瘤藥物產生交叉耐藥性。多藥耐藥是導致抗癌藥化療失敗的主要原 因。腫瘤的多藥耐藥會大大降低鹽酸伊立替康和其它抗癌藥的療效。
[0006] 由此看來，目前上市劑型在安全性、有效性及克服多藥耐藥性方面均存在較大的 改進空間，該無疑限制了其在臨床上更為廣泛地應用。
[0007]為了增強藥物的祀向性，延長體內滯留時間，增強療效，降低毒性，美國 化armaEngine公司研發了CPT-11脂質體注射液，目前正在進行II期臨床試驗。在臺灣進行 的I期臨床試驗結果表明，CPT-11脂質體注射液對晚期頑固性腫瘤受試者呈現出良好的有 效性、耐受性和藥代動力學特性。
[0008] 中國專利申請CN101953792A公開了伊立替康長循環納米脂質體及其制備方法， 該專利限定脂質體處方組成為磯脂、膽固醇、泊洛沙姆188、聚己二醇類化合物、伊立替康， 其制備方法為，將磯脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于己醇制備空白脂質體，透析法除硫酸饋， 再載藥，該一工藝存在W下幾個問題；（0在透析法除硫酸胺過程中容易將泊洛沙姆188和 聚己二醇類化合物如PEG2000 -并除掉，造成處方比例改變；（2)透析法所需時間長，難W 實現工業大生產；（3)載藥過程中需調節脂質體外水相抑到7-7. 5,易造成脂質體穩定性 差、藥物失活等問題。
[0009] 中國專利申請公開CN102485213A、CN103120645也公開了鹽酸伊立替康脂質體及 制備方法，但在處方的經濟性、合理性，工藝的可放大性、操作簡便性，w及藥物的安全性及 有效性方面仍然存在較多問題，而且上述專利文獻均未提及脂質體制劑的體內外穩定性及 克服多藥耐藥問題。
[0010] 脂質體作為藥物載體，既起到了對藥物的保護作用，又提高了藥物對機體特定部 位的祀向性，因此在提高藥效方面具有很多優越的特性。然而，脂質體的體內外穩定性限制 了脂質體作為藥物載體在臨床的應用，其不穩定性主要表現在W下H個方面；
[0011] (1)脂質體的化學穩定性：構成脂質體的主要成分磯脂易發生氧化水解，造成雙分 子膜流動性下降，脂質體穩定性降低，藥物滲漏加劇；
[0012] (2)脂質體的物理穩定性：脂質體屬膠體分散系，磯脂膜為對稱雙分子膜，分子間 為弱相互作用（疏水相互作用、范德華力、氨鍵等），因而它具有熱力學不穩定性，主要表現 如下：脂質體膜是動態膜，磯脂分子間不斷互換位置，其膜內外物質可自由跨膜交換，且交 換是隨機的，無選擇性；脂質體粒子可自發聚集、沉淀。另外，脂質體膜通常為雙層凝膠相， 磯脂分子間排列緊密，碳氨鏈高度有序，膜流動性小，但常因溫度、抑值和含水量等因素 的變化發生相變和相分離。當發生凝膠相一液晶相（LB-LA)相變，膜分子間隔加大，流 動性和通透性顯著增加；當發生凝膠相一六角相（LB-HI或HII)相分離，膜上形成孔 洞或發生膜融合，所載藥物迅速滲漏；
[0013] (3)脂質體的生物學穩定性：脂質體在血液中的穩定性是發揮藥物載體作用的關 鍵。血液中有多種破壞因素：高密度脂蛋白（皿L)是破壞脂質體的主要成分，apoA-1蛋 白質易從皿L上脫落并與脂質體磯脂結合，且皿L和脂質體易發生apoA-1蛋白質與磯 脂的互換，脂質體膜形成孔洞；同時脂質體在血液中激活補體系統，最終形成攻膜復合體 (MAC),脂質體膜出現親水性通道，引起藥物滲漏和水、電解質的大量進入，最終滲透裂解 脂質體；血清白蛋白與脂質體磯脂結合形成復合物，降低其穩定性；血液中的磯脂酶可水 解磯脂，該反應強弱由磯脂結構決定；脂質體進入體內后，各種調理素如抗體、補體等與脂 質體結合，促進網狀內皮系統對其快速清除。
[0014] 另外，常規制備伊立替康脂質體的方法包括抑梯度法和硫酸饋梯度法，其中WpH 梯度法制備的脂質體穩定性差，通常需設計成H個分裝單元W提高制劑穩定性，但該種分 包裝的脂質體制劑給生產、運輸及臨床使用帶來極大不便；W硫酸饋梯度法制備脂質體過 程中，通常采用透析、柱層析、超濾等方法除外水相硫酸饋，該些方法存在樣品處理量小、耗 時、樣品稀釋、膜孔易堵塞超濾效率低等問題，只適合少量樣品的制備，不適合工業化大生 產，因而延緩伊立替康脂質體進入臨床的進程。
【發明內容】
[001引技術問題
[0016] 本申請的發明人發現：已公開的伊立替康脂質體雖然較市售注射液有一定優勢， 但存在W下缺陷：
[0017] (1)脂質體體外穩定性差，通常需采用H瓶裝的特殊設計或凍干處理W解決長期 膽存過程中脂質體聚集、藥物易泄露的問題；
[001引（2)脂質體體內穩定性差，脂質體進入體內后，由于血液中白蛋白、調理素、抗體等 各種因素的作用W及所用脂質相變溫度低于體溫等原因，包封藥物快速泄露，大大削弱脂 質體制劑的優勢，限制其療效的發揮；
[0019] (3)所采用的脂質體制備方法及工藝難W實現工業化生產，且制得的脂質體粒徑 難W控制，分布不均勻，包封率低、穩定性差；
[0020] (4)已公開的伊立替康脂質體未針對腫瘤的多藥耐藥問題提出解決方案和應對策 略。
[0021] 因此，對于鹽酸伊立替康該個特定的藥物來說，必須針對其穩定性問題、工業化生 產的要求及腫瘤多藥耐藥問題，尋找特定的制劑及制備工藝，W實現提高制劑穩定性及療 效、降低毒副作用、克服腫瘤多藥耐藥的目的。
[00過技術方案
[0023] 為解決現有技術中存在的上述技術問題，本發明人進行了廣泛深入的研究，最終 得到本發明。
[0024] 本發明的目的之一是為臨床提供一種穩定的鹽酸伊立替康復合磯脂組合物，所述 鹽酸伊立替康復合磯脂組合物主要解決了現有脂質體制劑體內外穩定性差、藥物易泄漏等 問題，能大大提高脂質體制劑的穩定性及鹽酸伊立替康的抗腫瘤作用，克服其腫瘤的多藥 耐藥。
[00巧]本發明的另一目的是提供一種上述鹽酸伊立替康復合磯脂組合物的制備方法。
[0026] 為了實現上述發明目的，本發明提供了 一種鹽酸伊立替康復合磯脂組合物，其包 含鹽酸伊立替康、復合磯脂、膽固醇、長循環膜材、非離子表面活性劑和緩沖介質；其中所述 復合磯脂由氨化大豆磯脂（HSPC)和其它脂質組成。
[0027] 本發明中，鹽酸伊立替康和服PC的質量比為約1:5 -約1:50,優選為約1:5 -約 1:20。
[0028] 脂質體制劑穩定性與其組成直接相關。不同磯脂形成的脂質制劑穩定性明顯不 同，而且由單一組分磯脂形成的脂質制劑極不穩定，所W本發明中采用復合磯脂作為組合 物的膜材。相比于單一磯脂組成的脂質體制劑，復合磯脂可通過分子間相互作用，提高脂膜 的剛性，使磯脂分子間的排列更加緊密有序，可W提高藥物的包封率，減少藥物在體內外的 泄露，從而大大提局其穩定性。
[0029] 本發明中，所述復合磯脂中的氨化大豆磯脂和其它脂質的質量比為20:1-200:1， 優選為 50:1-150:1，更優選為 50:1-100:1。
[0030] 本