一種新型復方安眠控釋制劑的釋放方式及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種新型復方安眠控釋制劑的釋放方式、制 劑組成和該制劑的制備方法。
【背景技術】
[0002] 據世界衛生組織對14個國家15個地區的25916名在基層醫療就診的病人進行調 查，發現有27%的人有睡眠問題。據報道，美國的失眠發生率高達32%至50%，英國為10%至 14%，日本為20%，法國為30%，中國也在30%以上。失眠的癥狀一般表現為入睡困難、睡眠表 淺、易醒、早醒等。
[0003] 早醒是睡眠的障礙的一種，表現為較自身睡眠規律的蘇醒時間提前醒來且不能再 入睡。一般比正常情況早2~3h或更長時間。目前速釋的安眠藥往往釋放較快，無法治療 早醒癥狀。但如果服用具有緩釋作用的安眠藥物以延長睡眠時間，往往又會造成次日早晨 的藥物殘余效應，影響正常工作、生活。為了給失眠患者提供一種優質、有效的治療方案，研 制一種新型復方安眠藥。其具有兩次釋放：第一次快速釋放活性成分，使患者能夠快速入 睡；第二次在服用幾小時后緩慢釋放，從而防止患者早醒。
[0004] 鎮靜安眠藥一共有三代，第一代鎮靜安眠藥包括了巴比妥類、水合氯醛、三溴合劑 和安泰樂等。巴比妥類是最早出現的鎮靜安眠藥，苯巴比妥價格比較低，臨床上主要用于鎮 靜和抗癲癇作用，因其即使短期服用，停藥后易形成依賴，不良反應相比苯二氮罩類和其他 類較大，且苯巴比妥是肝酶誘導劑，和其他藥物合用會影響其代謝，臨床使用中大多已被苯 二氮罩類藥物所取代。第一代鎮靜安眠藥中，水合氯醛引起沒有太大的副作用，而被廣泛 用于臨床試驗和快速催眠中，安泰樂適合自主神經功能紊亂的患者。起中巴比妥類的苯巴 比妥可對他催眠藥進行替代與遞減治療，多用治療于兒童睡行癥、睡驚癥和夢魘等疾病，還 能用于拮抗麻黃素、苯丙胺、氨茶堿等藥物的中樞興奮不良反應。
[0005] 第二代鎮靜安眠藥主要是指苯二氮罩類鎮靜催眠藥。苯二氮罩類鎮靜催眠藥是 臨床上最常用的一種鎮靜、催眠和抗焦慮藥。該類藥物中前期開發的有甲喹酮、甲丙氨醋、 氯氮罩、地西泮、舒必利、三唑侖、咪達唑侖、氟西泮、硝西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、勞拉西泮 等。該類藥物能迅速誘導患者入睡，減少夜間覺醒次數，延長顧眠時間和提高睡眠質量。治 療指數級高，且對內臟毒性低，能夠安全使用。目前為止，該類藥物仍是治療失眠常用的藥 物。
[0006] 苯二氮罩類藥物各有特點。如三唑侖：吸收快，起效快，無蓄積，無后遺作用，是較 理想的催眠藥物；但缺點是半衰期短，用藥后易產生清晨失眠和白天焦慮。氟西泮：半衰期 較長，很少發生清晨失眠與白天焦慮，但由于其主要代謝產物有活性，且活性代謝產物半衰 期長達47~100h，故易蓄積。
[0007] 第三代鎮靜催眠藥物主要包括唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆。20世紀80年代后期， 人們開發了唑吡坦類藥物。該類藥物能顯著縮短入睡時間，減少夜間覺醒次數，改善睡眠質 量，同時也極少產生"宿醉"現象，不影響次日的生活工作。而且該類藥物無成癮性，使用較 為安全，受到廣大群眾的喜愛。這類較安全的催眠藥包括佐匹克隆(思夢還)、扎來普隆(恩 諾欣)、唑吡坦(思諾思）等。
[0008] 目前，國內外緩控釋制劑的研宄已經較為成熟，緩控釋制劑的優勢在于能在較長 時間內維持體內藥物有效濃度，降低藥品不良反應，提高患者用藥的依從性，但是緩控釋制 劑較普通制劑也有不足之處，如釋藥緩慢、起效慢等。近年來，國內外開始研制一種具有兩 個不同釋放相的雙相釋藥系統（Biphasicdrugdeliverysystem)，也稱雙釋放制劑，以期 同時實現速釋和緩釋、雙相控釋、速釋和定時釋放的作用。
[0009] 雙相釋藥系統的特點：1、調節藥物的累積釋放度，發揮長效作用；2、減少副作用、 減輕胃腸道刺激；3、提高生物利用度；4、多種成分協同作用。如2014年，中國藥科大學李娟 等發明了一種酒石酸唑吡坦口服脈沖控釋給藥系統（CN103976972A)。該系統及其組合物 包括：A、亞微米固體分散藥物；B、增溶體系含藥內層片；C、脈沖控釋部分（由親水性隔離衣 層、疏水性控釋衣層和腸溶衣層組成)。該脈沖給藥系統在腸內快速溶解和透過生物膜高效 轉運，能形成脈沖血藥濃度峰，生物利用度提高，脈沖延釋時間為2~3h，主要用于治療中老 年性早醒疾病。
【發明內容】
[0010] 本發明提供一種新型復方安眠控釋制劑的釋放方式及其制備方法。目的在于填補 目前安眠藥治療效果的不足。該復方控釋片用于治療失眠，患者服用后能達到快速入睡和 防止早醒的雙重效果。
[0011] 本發明為一種新型復方安眠控釋制劑，含有兩種不同的藥物活性成分（Active PharmaceuticalIngredients，APIs)。其特征在于，兩種活性成分先后釋放。第一次釋放 APIi，15min釋放彡80%;第二次釋放API2,0~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡90%。
[0012] 本發明的新型控釋片，包括帶貫穿孔的內層片、包在內層片外的功能型包衣和含 藥外殼層。所述的內層片包括活性藥物和緩釋材料，所述的功能型包衣包括包衣材料，所述 的外殼包括另一種活性藥物。復方控釋制劑其組成為： 先釋放部分：
后釋放部分：
【附圖說明】
[0013] 圖1該復方安眠控釋制劑的結構示意圖。
[0014] 圖2實施例1的體外溶出曲線(釋放度-時間）。
[0015] 圖3實施例2的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
[0016] 圖4實施例3的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
[0017] 圖5實施例4的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
[0018] 圖6實施例5的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
[0019] 圖7實施例6比格犬體內的平均血藥濃度-時間曲線。
[0020] 圖8對比例1的體外溶出曲線(釋放度-時間）。
[0021] 圖9對比例1的體內藥物代謝血藥濃度-時間曲線。
[0022] 圖10對比例2的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
[0023] 圖11對比例3的體外溶出曲線(釋放度-時間)。
【具體實施方式】
[0024] 本發明中的藥物溶出檢測方法：按照中國藥典2010版二部附錄XD釋放度測定 第一法(用于緩釋、控釋、遲釋制劑)，將藥片投入900mL0.1mol/L鹽酸溶液中，漿法，50 rpm/min，37°C，在規定取樣點吸取適量溶出液計算藥片累計釋放度，繪制溶出曲線。
[0025] 實施例1 本實施例的控釋片如圖1所示，包括內層片和含藥外殼，內層片為一個緩釋層的有孔 片。
[0026] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計，每片重450 mg。
[0027] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內層片原輔料按照處方進行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號的沖頭，I號沖 頭直徑小于II號； 2、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭I，調整壓片機填充深度和壓片力，壓制內層片，片重 為每片150mg，內層片硬度80N; 3、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭II，調整壓片機工藝參數，將壓制好的內層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內層片的底面和側面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。
[0028] 檢測藥物溶出，溶出曲線見圖2。從圖2可以看出：控釋片有兩次釋放，分別為外 殼的一次速釋和內層片的一次緩釋。第一次釋放的酒石酸唑吡坦，15min釋放彡90% ;第二 次釋放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡80%。
[0029] 實施例1中，控釋片由含酒石酸唑吡坦的內層片和含酒石酸唑吡坦的外殼組成， 能達到兩次釋放的效果。且6個平行片劑之間重復性好，RSD值< 2%。實施例1中制備的藥 物模型適合于長期止痛類和安眠類藥物，兩次釋放可以達到快速見效和持續效果的目的。
[0030] 實施例2 本實施例的控釋片如圖1所示，包括內層片和含藥外殼，內層片為一個緩釋層的有孔 片。
[0031] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計，每片重450mg。
[0032] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內層片原輔料按照處方進行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號的沖頭，I號沖 頭直徑小于II號； 2、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭I，調整壓片機填充深度和壓片力，壓制內層片，片重 為每片150mg，內層片硬度80N; 3、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭II，調整壓片機工藝參數，將壓制好的內層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內層片的底面和側面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。
[0033] 檢測藥物溶出，溶出曲線見圖3。從圖3可以看出：控釋片有兩次釋放，分別為外 殼的一次速釋和內層片的一次緩釋。第一次釋放的酒石酸唑吡坦，15min釋放彡80% ;第二 次釋放的酒石酸唑吡坦，〇~2h，釋放彡10%，5~6h釋放彡80%。
[0034] 實施例2中，控釋片由含酒石酸唑吡坦的內層片和含酒石酸唑吡坦的外殼組成， 能達到兩次釋放的效果。實施例2中制備的藥物模型適合于長期止痛類和安眠類藥物，兩 次釋放可以達到快速見效和持續效果的目的。
[0035] 實施例3 本實施例的控釋片如圖1所示，包括內層片和含藥外殼，內層片為一個緩釋層的有孔 片。
[0036] 控釋片的成分和含量如下：按照1000片計，每片重450mg。
[0037] 含藥外殼：
制備方法： 1、 將內層片原輔料按照處方進行稱量，充分混合后備用；選擇兩種型號的沖頭，I號沖 頭直徑小于II號； 2、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭I，調整壓片機填充深度和壓片力，壓制內層片，片重 為每片150mg，內層片硬度80N; 3、 使用旋轉式壓片機，安裝沖頭II，調整壓片機工藝參數，將壓制好的內層片先放置 在沖模中央，填加混合好的包衣材料，壓制藥片，使內層片的底面和側面全部被包衣材料覆 蓋，藥片總重450mg，硬度100N。