一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物制劑技術領域，更具體地說，是涉及一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法。
【背景技術】
[0002]三磷酸胞苷二鈉是核苷酸衍生物，在體內參與磷脂類合成代謝，其能夠穿過血-腦脊液屏障，是腦磷脂合成與核酸代謝的中間產物和能量來源，也能提高神經細胞膜性結構的穩定性和重建能力、支持神經細胞存活、延緩細胞衰老死亡、提高神經細胞抗損傷能力、促進神經突起生長。目前，臨床上的三磷酸胞苷二鈉能夠有效防止神經細胞損傷或缺血后的繼發死亡，還可以穩定肝細胞膜，促進肝細胞損傷后修復，對于血管硬化引起的心肌和腦組織有營養、促進再生和修復作用，被廣泛用于腦震蕩及后遺癥、腦出血后遺癥、植物神經紊亂、神經官能癥以及心功能不全、進行性心肌萎縮、肝炎等疾病的輔助治療。
[0003]近年來，三磷酸胞苷二鈉已制成各種藥物劑型用于臨床治療，其中，以注射用三磷酸胞苷二鈉最為常用，市場需求量大。在藥物制劑生產過程中，注射用三磷酸胞苷二鈉被制成三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑。現有的三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法包括:采用三磷酸胞苷二鈉、輔料和注射用水，經凍干制成三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑。在凍干過程中，水分不經過液體狀態而直接升華，這樣干燥后的物質的物理、化學性能和形狀基本不變，有效成分損失小，密封保存周期長。
[0004]但是，現有的制備方法不能控制產品中三磷酸胞苷二鈉的均勻性，使產品在使用過程中結塊或者溶解不徹底，從而使得到的產品存在復溶時間長的問題，不利于產品的臨床應用。
【發明內容】
[0005]有鑒于此，本發明的目的在于提供一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，本發明提供的制備方法能夠有效控制產品中三磷酸胞苷二鈉的均勻性，減少產品的復溶時間。
[0006]本發明提供了一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟:
[0007]a)將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合，進行pH值調節，得到混合溶液A ；
[0008]b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行過濾、冷凍和干燥，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑；
[0009]所述第一注射用水與第二注射用水的質量比為8: (I?3)。
[0010]優選的，步驟a)中所述三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的質量比為1:(I ?5): (50 ?70)。
[0011]優選的，步驟a)中所述賦形劑包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
[0012]優選的，步驟a)中所述pH值調節的過程具體為:
[0013]采用pH調節劑將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的混合溶液的pH值調節至5.0?7.0，得到混合溶液A。
[0014]優選的，所述pH調節劑包括精氨酸、鹽酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、酒石酸鈉和馬來酸鈉中的一種或多種。
[0015]優選的，步驟b)中所述過濾的過程具體為:
[0016]將混合溶液A與第二注射用水的混合溶液進行兩次精濾；
[0017]所述第一次精濾的微孔濾芯孔徑為0.4 μπι?0.5 μπι ;所述第二次精濾的微孔濾芯的孔徑為0.2 μ m?0.25 μ m0
[0018]優選的，步驟b)中所述冷凍的溫度為-45°C?-35°C，時間為Ih?3h。
[0019]優選的，步驟b)中所述干燥的溫度為30 0C?40 °C，時間為2h?5h。
[0020]優選的，步驟b)中所述干燥的過程具體為:
[0021]將冷凍后的混合溶液A與第二注射用水的混合溶液升溫至干燥溫度，進行干燥處理，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑；
[0022]所述升溫的速率為7°C /h?8°C /h。
[0023]優選的，所述步驟b)還包括:
[0024]將所述混合溶液A與第二注射用水混合前，對所述混合溶液A進行預處理；所述預處理的過程具體為:
[0025]將所述混合溶液A與活性炭混合后進行脫炭處理。
[0026]本發明提供了一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟:a)將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合，進行PH值調節，得到混合溶液A ;b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行過濾、冷凍和干燥，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑；所述第一注射用水與第二注射用水的質量比為8: (I?3)。與現有技術相比，本發明提供的制備方法能夠有效控制三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑中三磷酸胞苷二鈉的均勻性，減少產品的復溶時間。實驗結果表明，采用本發明提供的制備方法得到的三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的復溶時間在13秒以內。
【具體實施方式】
[0027]下面將結合本發明實施例，對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
[0028]本發明提供了一種三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟:
[0029]a)將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合，進行pH值調節，得到混合溶液A ；
[0030]b)將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行過濾、冷凍和干燥，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑；
[0031]所述第一注射用水與第二注射用水的質量比為8: (I?3)。
[0032]在本發明中，將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合，進行pH值調節，得到混合溶液A。本發明首先將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合。在本發明中，所述三磷酸胞苷二鈉為主藥，本發明對所述三磷酸胞苷二鈉的來源沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的市售商品即可。在本發明中，所述賦形劑優選包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，更優選為甘露醇和右旋糖酐中的一種或兩種，最優選為甘露醇。在本發明中，所述三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的質量比優選為1: (I?5): (50?70)，更優選為1:2:60。
[0033]在本發明中，所述將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水混合的過程優選具體為:
[0034]將三磷酸胞苷二鈉和賦形劑在攪拌的條件下，加入到第一注射用水中進行混合，得到混合溶液。本發明對所述攪拌的方法沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的人工攪拌或機械攪拌均可。在本發明中，所述攪拌的溫度優選為35°C?45°C，更優選為40°C。
[0035]完成所述混合后，本發明將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的混合溶液進行PH值調節。在本發明中，所述pH值調節的過程優選具體為:
[0036]采用pH調節劑將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的混合溶液的pH值調節至5.0?7.0，得到混合溶液A。在本發明中，所述pH調節劑優選包括精氨酸、鹽酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、酒石酸鈉和馬來酸鈉中的一種或多種，更優選為精氨酸。在本發明一個優選的實施例中，所述PH調節劑為質量濃度為10%的精氨酸溶液。在本發明中，采用pH調節劑優選將三磷酸胞苷二鈉、賦形劑和第一注射用水的混合溶液的pH值調節至5.0?7.0，更優選為5.5?6.5，最優選為6.0。
[0037]得到所述混合溶液A后，本發明優選還包括:
[0038]將所述混合溶液A進行預處理。在本發明中，所述預處理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附熱原及助濾作用。在本發明中，所述預處理的過程優選具體為:
[0039]將所述混合溶液A與活性炭混合后進行脫炭處理。在本發明中，所述活性炭的加入量優選為混合溶液A質量的0.1%。?1.0%。，更優選為0.6%。。在本發明中，所述混合的時間優選為1min?20min，更優選為15min。本發明對所述脫碳處理的方法沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的去除溶液中活性炭的技術方案即可，優選為鈦棒脫炭。
[0040]完成所述預處理后，本發明將所述混合溶液A與第二注射用水混合，依次進行過濾、冷凍和干燥，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑。在本發明中，將所述混合溶液A與第二注射用水混合。在本發明中，所述第一注射用水與第二注射用水的質量比為8:(1?3)，優選為4:1。
[0041]在本發明中，將所述混合溶液A與第二注射用水混合后，依次進行過濾、冷凍和干燥，得到三磷酸胞苷二鈉凍干粉針劑。在本發明中，所述過濾的過程優選具體為:
[0042]將混合溶液A與第二注射用水的混合溶液進行兩次精濾。本發明對所述精濾的方法沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的微孔濾芯精濾的技術方案即可。在本發明中，所述第一次精濾的微孔濾芯孔徑優選為0.4 μ m?0.5 μ m，更優選為0.45 μ m ;所述第二次精濾的微孔濾芯的孔徑優選為0.2 μ m?0.25 μ m，更優選為0.22 μ m。
[0043]完成所述過濾后，本發明將過濾后的混合溶液進行冷凍。本發明對所述冷凍的設備沒有特殊限制，采用本領域技術人員熟知的凍干機。在本發明中，所述冷凍的溫度優選為-45°C?-35 °C，更優選為-40 °C