一種蓮心堿脂微球制劑及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種蓮心堿脂微球制劑及其制備方法及用 途。
【背景技術】
[0002] 蓮心堿（Iiensinine)是從睡蓮科植物蓮（NelumbonuciferaGaertn)成熟種子 的綠色胚芽中提取出的一種雙芐基異喹啉類生物堿，其化學結構式見下式。
[0003]
[0004] 蓮心堿具有降壓、抗心律失常、抗高脂血癥、抗脂質過氧化、保護腦缺血等多種心 腦血管系統活性。但在實際臨床應用過程中，在很多情況下，蓮心堿在體內無法達到預期的 理想藥理活性。這主要是由于蓮心堿在體內到達病灶部位之前大部分已降解，而且在心腦 血管患者的急救治療中，亟需藥物快速的發揮藥效。
[0005] 脂微球注射劑與傳統的口服劑型和粉針劑型、水針劑型相比，藥效更強，起效更迅 速，持續時間更長，具有顯著的臨床優勢。但其制備，尤其是具有高包封率、良好穩定性的蓮 心堿脂微球注射劑的制備，至今仍是個公認的難題。
[0006] 因此亟需一種蓮心堿脂微球注射劑，以解決目前的臨床需求。本發明的目的是提 供一種蓮心堿脂微球、其制備方法及用途。
【發明內容】
[0007] 針對【背景技術】中存在的問題，本發明提供了一種蓮心堿脂微球制劑，其具體技術 方案如下：
[0008] -種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿0. 1-2. 0% (w/v)， 油相溶劑5. 0-25. 0% (w/v)，乳化劑0? 5-3% (w/v)，等滲調節劑1-5% (w/v)和pH調節劑， 所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0009] 作為優選項：一種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿 0. 2-1. 5 % (w/v)，油相溶劑 8. 0-22. 0 % (w/v)，乳化劑 1. 0-2. 0 % (w/v)，等滲調節劑 2. 0-2. 5% (w/v)和pH調節劑，所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0010] 一種蓮心堿脂微球制劑，包含如下重容百分比的原料：蓮心堿〇. 5-1. 0% (w/v)， 油相溶劑 19. 0-21. 0% (w/v)，乳化劑 1. 0-1. 5 % (w/v)，等滲調節劑 2. 0-2. 5 % (w/v)和pH 調節劑，所述蓮心堿脂微球制劑的pH范圍為6. 0-6. 5。
[0011] 所述油相溶劑選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈 甘油雙酯、中鏈甘油三酯中的一種或多種；
[0012] 所述乳化劑為含有磷脂酰膽堿的大豆磷脂或蛋黃卵磷脂，乳化劑中的磷脂酰膽堿 含量為78% -98% ;
[0013] 所述含等滲調節劑為注射用甘油。
[0014] 本發明還提供制備上述的蓮心堿脂微球制劑的方法，步驟如下：
[0015] (1)混合油相容劑和乳化劑，攪拌均勻后緩慢加入蓮心堿，高速攪拌形成均一的油 相；
[0016] (2)向注射用水中加入等滲調節劑，高速攪拌，形成均一的水相；
[0017] (3)在高速攪拌條件下，將步驟1所得油相緩慢滴入步驟2所得水相中，形成初 乳；
[0018] (4)向上步所得初乳中加入pH調節劑調節PH值，然后加入注射用水定容；
[0019] (5)在溫度30-40°C條件下，勻化步驟4定容后的初乳至脂微球平均粒徑低于 300nm，然后過濾、分裝。滅菌即得。
[0020] 所述步驟（1)可以在高速攪拌條件下進行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（1)可以在加熱條件下進行，優選在70-75°C的溫度 條件下進行；其中，優選先將所述油相溶劑進行預熱。
[0021] 所述步驟（2)可以在高速攪拌條件下進行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（2)可以在加熱條件下進行，優選在70-75°C的溫度 條件下進行；在所述實施方案中，優選先將所述水預熱。
[0022] 所述步驟（3)可以在高速攪拌條件下進行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm，如 3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（3)可以在加熱條件下進行，優選在70-75°C的溫度 條件下進行。
[0023] 所述步驟（5)可以在高速攪拌條件下進行，例如，攪拌速度為2500-12000rpm， 如3000-5000rpm或lOOOOrpm。所述步驟（5)可以在高壓條件下進行，例如，壓力條件為 400-1200bar，如600-800bar。所述步驟（4)也可以在加熱條件下進行，優選在30-40°C的 溫度條件下進行。
[0024] 所述步驟5中脂微球平均粒徑為100-300nm，尤為優選具有上述平均粒徑且粒徑 范圍為100_500nm的脂微球。。
[0025] 所述脂微球制劑的滲透壓摩爾濃度比為0. 9-1. 1。
[0026] 本發明所得脂微球制劑為注射用制劑，優選為靜脈注射用制劑，尤為優選靜脈注 射用液體制劑。
[0027] 上述蓮心堿脂微球制劑可用于制備抗心率失常或抗高血壓藥物的用途。
[0028] 本發明提供了一種包含蓮心堿、油相溶劑和乳化劑的脂微球制劑。本發明的脂微 球制劑可以是進一步包含水的液體制劑，例如脂微球注射液，或者也可以是去除了水但可 在臨用前復溶為液體制劑的干燥形式的制劑，例如脂微球凍干制劑或通過其他已知方法脫 水的干燥形式的脂微球制劑。在一個具體的方面，本發明提供了一種包含蓮心堿、油相溶 劑、乳化劑和水的脂微球制劑。
[0029] 本申請中所使用的"油相溶劑" 一般是指可藥用的植物油或礦物油，例如，所述油 相溶劑可以選自大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中 鏈甘油三酯中的一種或多種，優選為大豆油。本發明的乳化劑可以是磷脂，優選為大豆磷 月旨、蛋黃卵磷脂或其混合物。優選地，所述磷脂一一例如大豆磷脂或蛋黃卵磷脂一一的磷脂 酰膽堿含量為78 %~98 %。
[0030] 本發明的脂微球制劑含有pH調節劑和等滲調節劑。所述pH調節劑和等滲調節劑 可以是本領域通常使用的PH調節劑或等滲調節劑。所述pH調節劑例如可以是磷酸或其鹽、 枸櫞酸或其鹽，或它們的混合物，等等。所述PH調節劑的一個具體實例為磷酸氫二鈉一枸 櫞酸緩沖系。所述的等滲調節劑例如可以是甘油。
[0031] 同時，無論是使用還是不使用pH調節劑或者等滲調節劑，本發明的脂微球制劑都 具有生理上或藥學上可接受的pH范圍和滲透壓范圍。例如，本發明的脂微球制劑的pH范 圍可為6. 0-6. 5,滲透壓摩爾濃度比可為0. 9-1. 1。
[0032] 本發明產品是依據藥物傳遞系統概念研宄開發的載體藥物制劑，脂微球是一種以 脂肪油為軟基質，外被磷脂膜包封的微粒體分散系，平均直徑約為200nm，外膜為磷脂，內層 為軟基質油，其中包裹藥物。
[0033] 本發明的技術效果為：本發明制備的脂微球包裹藥物不僅能夠增強藥物的穩定 性，而且能夠使起效更迅速，持續時間更長。
【附圖說明】
[0034] 圖1為本發明制備的一種脂微球制劑（實施例1)的粒徑分布圖。
【具體實施方式】
[0035] 在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種脂微球制劑，包含：蓮心堿、大豆油 、大豆磷脂或蛋黃卵磷脂和水。
[0036] 在一個更優選的實施方案中，本發明提供了一種脂微球制劑，包含：蓮心堿、大豆 油、大憐脂或蛋黃卵憐脂、甘油和水。
[0037] 具體而言，本發明的脂微球制劑可以包含重容百分比為0.1-2.0%(w/v)的蓮心 堿、重容百分比為5. 0-25. 0% (w/v)的油相溶劑和重容百分比為0.5-3% (w/v)的乳化劑。
[0038] 本發明的脂微球制劑優選包含重容百分比為0. 2-1. 5% (w/v)的蓮心堿，更優選 0. 5-1.0%(w/v) 〇
[0039] 本發明的脂微球制劑優選包含重容百分比為8. 0-22. 0% (w/v)的油相溶劑，更優 選 19. 0-21. 0% (w/v)。
[0040] 本發明的脂微球制劑優選包含重容百分比為1. 0-2. 0% (w/v)的乳化劑，更優選 1. 0-1. 5% (w