藥物組合物的制作方法
【專利說明】藥物組合物
[0001] 相關專利和專利申請的交叉引用 這是專利合作條約申請并要求2012年12月14日提交的美國臨時專利申請No. 61/737, 177的權益，其整體并入本文中作為參考。 發明領域
[0002] 本發明涉及樺木腦衍生物的長效腸胃外（LAP)制劑和使用該制劑治療人類免疫 缺陷病毒（HIV)感染和獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS)的方法。
[0003] 發明背景 目前，采用抗逆轉錄病毒藥物長期抑制病毒復制是治療Hiv-I感染的唯一選擇。迄今 為止，已經顯示大量的獲批準藥物大幅度提高患者存活率。然而，稱為高活性抗逆轉錄病 毒治療（HAART)的治療方案通常是復雜的，因為必須給予患者不同藥物的組合以避免抗藥 HIV-I變體的快速出現。此類方案通常需要以高劑量頻繁地給予多種藥物以保持有效的藥 物血漿水平。因此，處方治療可能需要攝取多種和/或大劑型，其能夠導致降低患者依從 性，從而導致降低的藥物功效和HIV的多種抗藥菌株的出現。因此，即使HAART對存活患者 的陽性影響，但藥物有效性和抗藥性問題仍然能夠發生，有時伴隨致命后果。
[0004] 抗多藥性(MDR) HIV-I隔離群的出現具有嚴重的臨床后果并且必須采用新藥物方 案(稱為挽救療法）抑制。當前指導推薦挽救療法包括至少兩種，優選三種全活性藥物。通 常，一線療法結合三種或四種靶向病毒酶逆轉錄酶（RT)和蛋白酶（PR)的藥物。用于挽救 療法的一個選擇是給予對抗性隔離群保持活性的同一類機制的不同的藥物組合。然而，用 于這一方式的選擇通常是有限的，因為抗性突變體對同一類型的不同藥物頻繁地給予寬的 交叉抗性。或者，治療策略近期能夠發展融合、進入、和整合酶（IN)抑制劑。然而，已經報 道了在體外和體內的對全部三種新藥物類型的抗性。
[0005] 因此，減輕依從性問題并有效抵抗抗性菌株的對HIV-I-感染的患者的成功治療 是持續需要的。
[0006] 2011年12月16日提交的源自美國臨時申請61/576448的PCT公開申請No. W02013090664公開了作為在治療HIV感染和AIDS中使用的樺木腦衍生物的成熟抑制劑。 此類樺木腦衍生物包括 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a- ((R) -2- ((4-氯 芐基）（2-(二甲基氨基）乙基）氨基）-l_羥基乙基）-I-異丙基_5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲 基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，I la, I lb, 12, 13, 13a-十八氫-2H-環戊 二稀并[a]窟-9_基）氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其為式I化合物，
[0007] 發明概述 本發明通過以適合例如每月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每六個月一次或每 十二個月一次給藥LAP組合物的形式配制樺木腦衍生物包括式I化合物解決非依從性以及 HIV抗性菌株治療的問題。
[0008] 在本發明的第一方面，提供了包含至少一種樺木腦衍生物或其藥學上可接受的鹽 的LAP藥物組合物。
[0009] 在本發明的第二方面，提供了包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的LAP藥物 組合物
[0010] 在本發明的第三方面，提供了用于治療患有Hiv感染的人類的HIV感染的方法，包 括對該人類給予包含至少一種樺木腦衍生物或其藥學上可接受的鹽的LAP藥物組合物。 [0011] 在本發明的第四方面，提供了用于治療患有HIV感染的人類的HIV感染的方法，包 括對該人類給予包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的LAP藥物組合物
[0012] 在本發明的第五方面，提供了包含至少一種樺木腦衍生物或其藥學上可接受的鹽 的LAP藥物組合物在藥物療法中的用途。
[0013] 在本發明的第六方面，提供了包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的LAP藥物 組合物在藥物療法中的用途
[0014] 在本發明的第七方面，提供了至少一種樺木腦衍生物或其藥學上可接受的鹽在制 備長效腸胃外藥物中的用途，所述藥物用于治療人類的HIV感染。
[0015] 在本發明的第八方面，提供了式I化合物
或其藥學上可接受的鹽在制備長效腸胃外藥物中的用途，所述藥物用于治療人類的 HIV感染。
[0016] 附圖簡述 圖1描繪了以5 mg/kg和20 mg/kg給藥的LAP大鼠PK研宄的式I化合物vs.以小時 計的時間的LAP平均濃度曲線。
[0017] 圖2描繪了以2. 5 mg/kg和5 mg/kg給藥的LAP狗PK研宄的式I化合物vs?以 小時計的時間的LAP平均濃度曲線。
[0018] 圖3描繪了對于不同的藥物微粒制劑的LAP大鼠（IM) PK研宄的式I化合物vs.以 小時計的時間的LAP平均濃度曲線。
[0019] 發明的詳細描述 所示HIV Gag多蛋白前體（Pr55Gag)，其由四種蛋白結構域一基質（M)、衣殼（CA)、核 衣殼（NC)和p6-和兩種間隔肽，SPl和SP2構成，代表新治療靶點。迄今為止，盡管Gag多 蛋白的裂解在感染性病毒顆粒產生的進展中起中心作用，但核準抗逆轉錄病毒藥物用于這 種機制。
[0020] 在大多數細胞類型中，在漿膜處組裝，Gag的MA結構域調節膜結合。通過未成熟 顆粒從細胞芽生完成組裝。伴隨顆粒釋放，病毒編碼的PR使Gag裂解成四個成熟蛋白結構 域MA，CA, NC和p6,和兩個間隔肽SPl和SP2。通過PR使Gag-Pol裂解，釋放病毒酶PR, RT和IN。Gag蛋白水解加工誘導顆粒內的形態學上的重排，稱為成熟。成熟將未成熟的、圓 環形顆粒轉化成成熟的病毒體，其包含由圍繞病毒RNA基因組的CA殼構成的濃縮的圓錐形 芯與NC和病毒酶RT和IN的復合體。成熟產生用于感染新細胞的病毒并且對于顆粒感染 性是絕對重要的。
[0021]Bevirimat(PA-457)為抑制Gag加工的最后步驟一衣殼-SPl(p25)轉化成衣殼 (其是形成感染性病毒顆粒需要的）一的成熟抑制劑。Bevirimat具有對抗ART-抗性和溫 和型HIV的活性，并已經示出與全部類型的抗逆轉錄病毒的協同作用。Bevirimat通過患者 (其實現>=20 Pg/mL的谷值并在Q369，V370或T371下不具有任何關鍵基線Gag多態性） 中I. 3 IogltlAiL的平均值降低了 HIV病毒載量。然而，以Q369，V370或T371采用Gag多 態性的Bevirimat使用者證實明顯比在這些位點沒有采用Gag多態性的患者更低的載量 降低。
[0022] 成熟抑制劑的其他實例可以在PCT專利申請No. W02011/100308, ofBetulinyf ; PCT 專利申請 No. PCT/US2012/024288,uNovelAnti-HIVCompounds從00? o/ fee ?ereo/"；中國 PCT 申請 No. PCT/CN2011/001302, " DerivativesofBetulinyf ;中國 PCT 申請 No. PCT/CN2011/001303, "ife級Wefle DerivativesofBetulinyf ; 中國 PCT 申請 No. PCT/CN2011/002105 和 No. PCT/ CN2011/002159,uPropenoateDerivativesofBetulinv ;和 US 臨時申請 No. 61/576,448, 中找到。在每個成熟抑制劑重復的情況下，需要 優化多態性隔離群覆蓋度并實現最大效能，同時使蛋白轉換最小化。迄今為止，還沒有成熟 抑制劑實現這三個性質的優化平衡。
[0023] 4- (((3aR，5aR，5bR，7aR，9S，I laR，I IbR，13aS) -3a_ ((R) -2- ((4-氯芐基）（2-(二 甲基氨基）乙基）氨基）_1_羥基乙基）_1 _異丙基_5a, 5b, 8, 8, I la-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7a, 8, 9, 10, 11，lla, lib, 12, 13, 13a-十八氫-2H-環戊二烯并[a]窟-9-基） 氧基）-2, 2-二甲基-4-氧代丁酸，其為式I化合物，
為據信提供多態性隔離群覆蓋度的優化的成熟抑制劑，其實現最大效能同時使蛋白轉 換最小化。當前開發這種化合物用于治療HIV感染和相關的疾病狀態。另外，出于本發明 的目的，除了式I化合物之外的合適的化合物也可以選自下表1中所述的任何化合物。
[0024] 即使在過去幾十年抑制HIV-I復制已經取得重大進步，從而防止AIDS臨床表現， 但當前可用于HIV感染的治療都不能治愈該感染。而且，在形成病毒抗性之后，可能不能進 行HAART，或由至少三種抗逆轉錄病毒藥物構成的高活性抗逆轉錄病毒療法。促使HIV的不 完全抑制和抗性形成的因素包括不足夠的藥物效能、非依從性、受限的組織穿透性、抗藥性 和幾種宿主因素，例如宿主遺傳。因此，在長期治療期間的依從性是重要的，因為在血液中 形成最小抑制藥物濃度能夠抑制病毒生長和抗性菌株的形成。
[0025] 本發明通過如下在治療HIV中解決此類問題：配制樺木腦衍生物，包括（（(3aR，5 aR，5bR, 7aR, 9S, IIaR, IIbR, 13aS) -3a-((R) ((4-氣芐基）（2-(二甲基氛基）乙基）氛 基）-1-羥基乙基）-1-異丙基 _5a, 5b, 8, 8, Ila-五甲基-2-氧代-3, 3a, 4, 5, 5a, 5b, 6, 7, 7 a, 8, 9，10，11，I la, I lb, 12，13，13a-十八氛環戊一條并[a]窟基）氧基）-2, 2- 一. 甲基-4-氧代丁酸（式I化合物）作為長效腸胃外（LAP)組合物或適合給藥的藥性持久制 劑，例如每周一次、每兩周一次、每個月一次、每兩個月一次、每三個月一次、每六個月一次 或每十二個月一次。
[0026] "樺木腦衍生物"（是指式I化合物和表1的化合物）的長效腸胃外制劑能夠采用 不頻繁給藥形成持續有效的抑制濃度并可能改善對治療的依賴性。在促進在傳統抗-HIV 治療之后的病毒抑制的維護之后，長效制劑，也可以充當預暴露預防的實用機會。
[0027] 本發明的特征在于包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的活性成分的藥物組 合物，適用于每月一次或更長時間給藥。
[0028] 本發明的其他特征為使用這些藥物組合物的方法。
[0029] 在一種實施方案中，本發明的特征在于藥物組合物，其包含式I化合物或其藥學 上可接受的鹽和表面活性劑體系。
[0030] 在其他實施方案中，本發明的特征在于藥物組合物，其包含治療有效量的十六烷 基氧基丙基-9-7?-[2-(膦酰基甲氧基）丙基]_腺嘌呤或其藥學上可接受的鹽和表面活性 劑體系。
[0031] 藥學上可接受的鹽包括但不限于在2011年12月16日提交的源自美國臨時申請 61/576448的PCT公開的申請No. W02013090664中描述的那些。
[0032] 本文使用的術語"治療有效量"是指減輕或逆轉或治療人類或其他哺乳動物的疾 病的足夠量的藥物、化合物、組合物、產品或藥物試劑。
[0033] 本發明的特征在于給予對象例如人類的腸胃外藥物組合物。
[0034] 在另一實施方案中，本發明的特征在于用于按周（每周一次）給藥的長效腸胃外藥 物組合物，其包含式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和表面活性劑體系。
[0035] 在另一實施方案中，本發明的特征在于用于按兩周（每兩周一次）給藥的長效腸胃