含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物的制作方法
【專利說明】含有瑞戈非尼的包衣的藥物組合物
[0001] 本發明涉及一種包衣的藥物組合物、其制備方法及其用于治療疾病的用途，所述 包衣的藥物組合物包含：瑞戈非尼（regorafenib)，其水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上 可接受的鹽或其多晶型物。
[0002] 瑞戈非尼為4 {4- [3- (4-氯-3-三氟甲基苯基）-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧 酸甲酰胺，即式（I)的化合物，
[0004] 瑞戈非尼是一種有效的抗癌和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對VEGFR、 TOGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號分子的抑制活性，并且其可用于治療各種疾病和病 癥，如過度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋巴癌、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所描 述。此外，WO 2005/009961中提及了式（I)的化合物的鹽，如其鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸 鹽。WO 2008/043446中提到了式（1)的化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一 種制備高純度瑞戈非尼的改進的方法。由于瑞戈非尼一水合物的有限的溶解度（參見表 1)，含有瑞戈非尼的可應用的藥物組合物以固體分散劑的形式存在，如WO 2006/026500所 描述。
[0005] 表1 :瑞戈非尼一水合物在不同溶劑中的熱力學溶解度
[0008] 優選的給藥途徑是通過口腔。該途徑提供了給藥的最大舒適性和便利性。對于 口服給藥而言，片劑是藥物組合物的優選形式。為了方便地給予固體制劑，通常需要包衣。 包衣的目的可以是提供均勻的外表、掩蓋儲存期間的變色、添加顏色以識別產品、掩蓋不良 味道、防止處理時沾灰、阻止片劑的磨損或摩擦、增加機械穩定性、吞下片劑時（特別是當 片劑尺寸較大時）促進并給予更方便的感覺、為藥物提供光保護或保護藥物免于潮濕。常 用片劑包衣劑為羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、液 體葡萄糖、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和蟲膠。包衣劑可與其他適用的包衣賦形 劑混合或可使用市售可得的即用型包衣混合物，如Opadry? II 85G35294粉、Opadry? II 85G25457紅、Opadry? II 85G23665橙。包衣的溫度通常取決于所使用的包衣劑和溶劑的 類型。基于聚乙烯醇的包衣通常是在45-48°C的床溫（進風溫度60-65°C)下進行處理。 對于其他包衣材料常使用甚至更高的溫度。在包衣過程（例如排風溫度）中使用水性溶劑 時，包衣通常在更高溫度下進行。
[0009] 本發明解決的問題是提供特別是直接包衣后和/或儲存后含有高純度的瑞戈非 尼的包衣的藥物組合物。
[0010] 令人驚訝地，本發明的藥物組合物表現出降低的活性劑降解。
[0011] 本發明涉及一種藥物組合物，其包含：瑞戈非尼（其為式（I)的化合物），瑞戈非 尼的水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽，或其多晶型物，和至少一種藥學上可 接受的賦形劑，其中藥物組合物被含有基于聚乙烯醇的聚合物和任選地一種以上其他的藥 學上可接受的賦形劑的包衣包覆，
[0013] 本發明的藥物組合物能夠通過向需要它的患者給藥而得以利用，從而達到所需的 藥理作用。為了本發明的目的，患者為需要治療具體的病癥或疾病的哺乳動物，包括人。因 此，本發明包括由藥學上可接受的賦形劑和藥學有效量的本發明化合物組成的藥物組合 物。藥學上可接受的賦形劑為任何賦形劑，其在與活性成分的有效活性一致時的濃度下對 患者相對無毒且無害，從而使得歸因于載體的任何副作用不會削弱活性成分的有益效果。 化合物的藥學有效量是指對正在治療的特殊病癥產生效果或施加影響的量。
[0014] 術語"式⑴的化合物"或"瑞戈非尼"指的是如式⑴所描述的 4 {4- [({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]-3-氟苯氧基} -N-甲基吡啶-2-甲 酰胺。
[0015] 術語"本發明的化合物"或"活性劑"或"活性成分"指的是瑞戈非尼，瑞戈非尼的 水合物、溶劑合物、代謝物或藥學上可接受的鹽，或其多晶型物。
[0016] 為了本發明的目的，溶劑合物為化合物或其鹽的下述形式:其中溶劑分子形成化 學計量的固態復合物，所述溶劑分子包括但不限于例如水、乙醇和甲醇。
[0017] 水合物為溶劑合物的特殊形式，其中溶劑分子為水。本發明化合物或其鹽的水合 物為該化合物或鹽與水的化學計量的組合物，例如，半水合物、一水合物或二水合物。優選 瑞戈非尼的一水合物。
[0018] 為了本發明的目的，鹽優選為本發明化合物的藥學上可接受的鹽。合適的藥學上 可接受的鹽為本領域技術人員公知的并且包括無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸和有機酸 包括如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸（甲苯磺 酸鹽）、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀 酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，藥學上可接受的鹽包括無機 堿的鹽，如含有堿陽離子（例如，Li+、Na +或K +)、堿土陽離子（例如，Mg2+、Ca2+或Ba 2+)、銨 陽離子的鹽；以及有機堿的酸式鹽，包括脂族和芳族取代的銨，以及季銨陽離子，如由三乙 胺、N，N-二乙胺、N，N-二環己胺、賴氨酸、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮雜二 環[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、1，5-二氮雜二環[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)和 1，8-二氮雜二環
[5.4.0] -|--碳-7-稀（DBU)的質子化或過烷基化（peralkylation)產生的季按陽離子。 優選瑞戈非尼的鹽酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。
[0019] 為了本發明的目的，瑞戈非尼的代謝物包括4-「4-(丨「4_氯-3-(三氟甲 基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1-氧化物、 4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-(羥甲基）吡 啶-2-甲酰胺、4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基] 吡啶-2-甲酰胺和4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧 基]吡啶-2-甲酰胺1-氧化物。
[0020] 優選瑞戈非尼和瑞戈非尼的一水合物作為本發明的化合物。
[0021] 利用本發明的藥物組合物優選通過口服途徑給藥的活性成分（本發明的化合物） 的總量通常為每天約0. lmg/kg體重至約50mg/kg體重。基于已知用于評估對治療過度增 殖疾病有效的化合物的標準實驗室技術，通過用于在哺乳動物中確定上述病癥的治療方法 的標準毒性實驗和標準藥理實驗，以及通過比較這些結果與用于治療這些病癥的已知藥物 的結果，本領域技術人員可容易地確定本發明的藥物組合物的有效劑量。給予的活性成分 的量可根據如下考慮因素廣泛變化：所使用的具體的化合物和劑量單位，給藥方式和時間， 治療期，治療的患者的年齡、性別和總體病情，治療的病癥的性質和程度，藥物代謝和排泄 的速度，潛在的藥物結合和藥物-藥物相互作用等。
[0022] 優選藥物組合物中本發明化合物的量為4至400mg，優選10至200mg，更優選10 至 100mg。
[0023] 本發明令人特別感興趣的一方面是藥物組合物中含有的瑞戈非尼的量為4至 400mg，優選 10 至 200mg，更優選 10 至 100mg。
[0024] 本發明化合物（具體而言瑞戈非尼）的日劑量為10至lOOOrng，優選40至500mg， 更優選80至320mg，例如160mg。
[0025] 每天給予本發明的藥物組合物一次以上，優選最高達3次，更優選最高達2次。優 選通過口服途徑給藥。
[0026] 然而，在某些情況下，根據體重、對于有效成分的個體行為、制劑類型和影響給藥 的時間或間隔，偏離規定的量是有利的。例如，在某些情況下，小于上述的最低量的給藥量 可能是足夠的，然而，在其他情況下，給藥量不得不超過規定的上限。在給藥量較大的情況 下，建議在一天內將這些藥物分成若干單獨的劑量。
[0027] 本發明的藥物組合物優選通過向需要它的患者口服給藥而實現所需的藥理作用， 并且在藥物釋放、生物利用度和/或哺乳動物依從性方面具有有利的特性。為了本發明的 目的，患者為需要治療具體的病癥或疾病的哺乳動物，包括人。
[0028] 優選的藥物組合物為速釋片劑。
[0029] 本發明的藥物組合物優選為固體藥物組合物且為口服或直腸給藥，優選口服給 藥。
[0030] 本發明的藥物組合物包括任何適于包衣的固體制劑。
[0031] 本發明的藥物組合物包括但不限于顆粒劑、丸粒（pellet)、片劑、糖衣藥丸、丸劑 (pill)、熔化劑（melts)或固體分散劑，且可根據本領域已知的用于制備藥物組合物的方 法制備。優選片劑、固體分散劑、丸粒和顆粒劑。本發明的藥物組合物最優選為片劑。
[0032] 本