氨基多糖季銨鹽組合物及其應用、制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及氨基多糖季銨鹽組合物及其應用、制劑。
【背景技術】
[0002] 皮膚損傷是急診科臨床常見的情況，包括皮膚燒傷、燙傷、皮膚潰瘍、皮膚機械創 傷，給患者造成巨大的疼痛及頻繁換藥的痛苦，不但影響人們的日常生活和工作，并影響患 者對醫院的滿意度。為了防止創口感染，需要使用藥物對創面進行殺菌消毒，如使用碘酒、 酒精等，然后使用消炎抗菌的藥物涂敷于創面之上，促進創口的愈合。
[0003] 氨基多糖，又稱糖胺聚糖（Glycosominoglycan,GAG)、粘多糖、酸性粘多糖、結締組 織多糖，是動物體內的一類重要大分子物質，是蛋白聚糖分子結構中的"含糖片段"，通過共 價鍵與蛋白聚糖的核心蛋白連接。氨基多糖在許多生物學、生理學和病理學過程中起著重 要的作用，已引起世界醫藥界的廣泛關注。據報道，GAG具有抗腫瘤、抗凝血、降血脂、增強 免疫等多種生物活性，己引起了世界醫藥界和食品界的廣泛關注。有報道顯示氨基多糖具 有一定的抗菌活性，對于皮膚損傷的治療收到顯著效果。鑒于氨基多糖的特殊生物功能和 生物活性，人們已經在利用外源性氨基多糖的生物活性研制有效藥物防治某些疾病方面取 得很大進展。近20~30年來，人們從各種動物中提取分離氨基多糖，并進行篩選。
[0004] 在治療皮膚損傷方面，氨基多糖用于治療或修復保護皮膚燒傷、燙傷、皮膚潰瘍、 皮膚機械創傷等皮膚創傷的藥物或敷料，效果好、穩定性好、無毒副作用，但是水溶性不好 限制了其用途。隨著醫學研宄的發展，人們對于水溶性能和抗菌性能更好的氨基多糖產品 仍有期待。
【發明內容】
[0005] 有鑒于此，本發明提供了氨基多糖季銨鹽組合物及其應用、制劑。該氨基多糖季 銨鹽組合物水溶性好，成膜性好，利用率高，無細胞毒性，PH值為中性，安全，對皮膚無刺激； 該氨基多糖季銨鹽組合物可有效抑制白色念珠菌、金黃葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞 菌、真菌，相較于單獨使用氨基多糖季銨鹽、甜菜堿，本發明氨基多糖季銨鹽組合物的抑菌 率有了顯著的提升，具有協同增效作用。
[0006] 為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：
[0007] 本發明提供了一種氨基多糖季銨鹽組合物，包括氨基多糖季銨鹽和甜菜堿。
[0008] 本發明通過在氨基多糖季銨鹽合成過程中，加入甜菜堿，制得的組合物可使氨基 多糖季銨鹽與甜菜堿產生一定的協同增效作用，可顯著提高氨基多糖季銨鹽組合物的抑菌 性能。
[0009] 作為優選，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為（1~10) : (1~10)。
[0010] 優選地，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為（1~5) : (1~5)。
[0011] 更優選地，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為（2~2. 4) :3。
[0012] 在本發明提供的一些實施例中，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為2:3。
[0013] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為2. 2:3。
[0014] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為2. 4:3。
[0015] 本發明還提供該氨基多糖季銨鹽組合物的制備方法，包括如下步驟：
[0016] 在堿性條件下，三甲胺鹽酸鹽和環氧氯丙烷反應生成2, 3-環氧丙基三甲基氯化 銨；
[0017] 在堿性條件下，氨基多糖與所述2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨在溶劑中發生親核 加成反應生成氨基多糖季銨鹽，加入甜菜堿制得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0018] 在本發明提供的一些實施例中，加入甜菜堿的超聲頻率為20~50kHz，時間為3~ 10小時，溫度為60~100°C。
[0019] 作為優選，親核加成反應具體為：在超聲頻率為20~50kHz、溫度為60~KKTC的 條件下反應3~10小時。
[0020] 在本發明提供的一些實施例中，親核加成反應具體為：在超聲頻率為37kHz、溫度 為78°C的條件下反應3小時。
[0021] 在本發明提供的另一些實施例中，親核加成反應具體為：在超聲頻率為20kHz、溫 度為100°C的條件下反應5小時。
[0022] 在本發明提供的另一些實施例中，親核加成反應具體為：在超聲頻率為50kHz、溫 度為60°C的條件下反應7小時。
[0023] 在本發明提供的一些實施例中，氨基多糖季銨鹽組合物的制備方法為：以重量份 計，取三甲胺鹽酸鹽13份，環氧氯丙烷試劑10份，加入30%氫氧化鈉40份，攪拌2小時，制 成2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8份，加入異丙醇40份，加入30%氫氧化 鈉30份、氯化鈉5份、氯化鋁1份，攪拌1小時，加入2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液，選 擇超聲頻率37kHz，升溫至78°C，加入甜菜堿15份反應3小時，加入10 %鹽酸調pH至7. 0， 抽濾，獲得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0024] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽組合物的制備方法為：以重量 份計，取三甲胺鹽酸鹽13份，環氧氯丙烷試劑10份，加入30%氫氧化鈉40份，攪拌2小時， 制成2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8份，加入異丙醇40份，加入30%氫氧 化鈉30份，氯化鈉5份，氯化鋁1份，攪拌1小時，加入2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液， 選擇超聲頻率20kHz，升溫至KKTC，加入甜菜堿15份反應5小時，加入10 %鹽酸調pH至 7. 0,抽濾，獲得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0025] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽組合物的制備方法為：以重量 份計，取三甲胺鹽酸鹽13份，環氧氯丙烷試劑10份，加入30%氫氧化鈉40份，攪拌2小時， 制成2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8份，加入異丙醇40份，加入30%氫氧 化鈉30份，氯化鈉5份，氯化鋁1份，攪拌1小時，加入2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液，選 擇超聲頻率50kHz，升溫至60°C，加入甜菜堿15份反應7小時，加入10%鹽酸調pH至7. 0， 抽濾，獲得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0026] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽制備方法：以重量份計，取三甲 胺鹽酸鹽13份，環氧氯丙烷試劑10份，攪拌1小時，制成2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶液； 取氨基多糖9份，加10%氫氧化鈉24份，攪拌1小時，加入2, 3-環氧丙基三甲基氯化銨溶 液，升溫至80°C，分散乳化15分鐘，加入甜菜堿10份反應10小時，抽濾，醇沉，低溫干燥，獲 得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0027] 在本發明提供的另一些實施例中，氨基多糖季銨鹽制備方法：以重量份計，取三甲 胺鹽酸鹽13份，環氧氯丙烷試劑10份，加入30 %氫氧化鈉30份，攪拌1小時，制成2, 3-環 氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖10份，加入異丙醇30份，攪拌1小時，加入2, 3-環 氧丙基三甲基氯化銨溶液，升溫至78°C，加入甜菜堿15份反應7小時，抽濾，醇沉，低溫干 燥，獲得氨基多糖季銨鹽組合物。
[0028] 本發明提供了該氨基多糖季銨鹽組合物在制備抗菌藥物中的應用；該氨基多糖季 銨鹽組合物包括氨基多糖季銨鹽和甜菜堿；作為優選，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比 為（1~10) : (1~10);優選地，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為（1~5) : (1~5); 更優選地，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為（2~2.4) :3;在本發明提供的一些實施 例中，氨基多糖季銨鹽與甜菜堿的質量比為2:3 ;在本發