2 β -丙?；?3 β - (2-萘基)_托燒)；WF-33 (2 α -(丙酰基)-3 β - (2~ (6~甲氧基萘基))_托燒)。
[0098]除去刺激效果并包括局部麻醉效果的可卡因類似物的使用不能被用于本實施方式的目的。利多卡因是典型的實例。然而，輸注利多卡因?qū)⒃斐裳苁鎻埡脱獕合陆?。期望與利多卡因類似的其它局部麻醉劑將產(chǎn)生相同的血壓降低效果。
[0099]已經(jīng)發(fā)現(xiàn):通過使用NET抑制劑，如可卡因或可卡因類似物(刺激)或三環(huán)抗抑郁劑，通過靜脈注射NET抑制劑和去甲腎上腺素，可能維持腦死亡的、心臟搏動的、有呼吸的供者持續(xù)24小時，并基本維持器官成活力。
[0100]特別地，心臟將受益于NET抑制劑，其似乎降低心臟應(yīng)激性。
[0101]另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn):肺水腫可通過使用NET抑制劑減少。這將改進(jìn)隨后的肺移植的結(jié)果O
[0102]通過進(jìn)一步加入小量的血管加壓劑，可以維持腎的運行，且腎移植的結(jié)果預(yù)期被改進(jìn)。
[0103]對于肝和其它器官，如胰腺、腸等，結(jié)果相同。這是由所獲得的改善的心血管穩(wěn)定性引起。
[0104]向身體提供適當(dāng)?shù)暮粑猓员３盅鹾投趸嫉姆謮涸谶m合的水平。正常地，腦死亡的身體不具有自發(fā)呼吸，這意味著需要主動的通氣。這種通氣可以之前已知的任何方式發(fā)生，例如通過呼吸器，通過胸腔的外部壓迫，通過手動或機械方法等。
[0105]還向身體提供輸液劑用于維持液體平衡。腎以至少1.0ml/kg/小時的期望的輸出水平產(chǎn)生尿。因此，以約lml/kg/小時至5ml/kg/小時的速率輸注液體，如Kreb林格液，以補償腎輸出，汗和呼吸過程中的液體損失。
[0106]組合物可進(jìn)一步包含其它組分如可的松、甲狀腺素(T4)、胰島素、三碘甲腺原氨酸(T3)、血管加壓劑如精氨酸加壓素、去氨加壓素或彌凝和甲潑尼龍(可的松)。
[0107]為了避免尿崩，盡可能早地加入去氨加壓素可能是適當(dāng)?shù)模缭诮槿腴_始時推注(bolus)，然后是如同身體所產(chǎn)生的正常的連續(xù)劑量。為了維持例如1.0ml/kg/小時的目標(biāo)，去氨加壓素可依賴尿輸出量來滴定。因為兒茶酸胺風(fēng)暴之后立即的尿輸出量是非常小的或甚至不存在的，為了開始尿產(chǎn)出可能需要加入利尿劑，如呋塞米(LASLX)。
[0108]在一個實施例中，組合物包括NET抑制劑，如可卡因，和另外的腎上腺素、去甲腎上腺素、可的松、甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸和去氨加壓素。
[0109]NET抑制劑與去甲腎上腺素之間的比可以是約1:1。
[0110]在一些實施方式中，腎上腺素和/或去甲腎上腺素可以被等同的物質(zhì)部分地或完全地代替。例如，苯福林是α-1-激動劑且可以代替去甲腎上腺素。苯福林的效力似乎比去甲腎上腺素低約5倍。
[0111]可以少于約0.01mg/kg/min的量加入多巴胺。
[0112]實施方式也涉及輸液劑，其包括溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中的上面定義的組合物?？山邮艿慕橘|(zhì)的實例是生理氯化鈉溶液、哈特曼溶液和林格(乙酸)溶液。因為加入的體積是非常小的，在1.7ml/小時(=0.04ml/kg/小時)的范圍內(nèi)，可以將成分溶解在無菌的非離子水，即純H2O中。
[0113]可以存在于50ml的體積的輸液劑中的不同組分的最終量是約0.1mg至約1mg的去甲腎上腺素，例如Img ；0.1mg至約1mg的腎上腺素，如Img ；0.1mg至約1mg的NET抑制劑，如Imgo可以存在的其它組分的量可以是約0.05mg至約3mg的三碘甲腺原氨酸，T3，約10mg至約100mg氫化可的松、胰島素和去氨加壓素。
[0114]實驗I
[0115]將以下成分:lmg(lml)腎上腺素、Img(Iml)去甲腎上腺素、0.3mg(3ml)T3、300mg(3ml)可的松、36mg(9ml)彌凝和lmg(3ml)可卡因溶解在50ml生理氯化鈉溶液中。通過以1.7ml/小時的初始速率的靜脈內(nèi)輸注，將溶液加到體重40kg的豬的腦死亡的、心臟搏動的尸體，該速率隨后以劑量依賴性方式被降低，以維持平均動脈壓MAP高于約60mmHg。在24小時內(nèi)輸注速率可以被降低至約0.4ml/小時。
[0116]為了維持血容量，以10ml/小時(2.5ml/kg/小時)加入Macrodex代替液體以在24小時內(nèi)支持約1.9升的尿輸出。加入的液體的剩余部分經(jīng)肺呼吸和汗從身體除去。
[0117]為了抵抗形成水腫或任何血管不穩(wěn)定性的任何趨勢，向代替液體加入右旋糖酐，如右旋糖酐40或右旋糖酐70可能是適合的。
[0118]為了降低尿崩的風(fēng)險，在處理開始時給予12mg彌凝的靜脈推注。
[0119]尸體未顯示器官機能障礙的顯著征兆。心、肺、肝、腎和其它器官適合用于移植目的。
[0120]圖2中顯示了在體重40kg的豬上用上面的溶液的實驗中的血壓。上面的曲線是收縮壓，中間的曲線是計算的平均動脈壓MAP且下面的曲線是舒張壓。縱坐標(biāo)顯示以mmHg計的血壓，且橫坐標(biāo)顯示以小時計的時間。
[0121]14小時之后，增加輸注速率，造成明顯的和即刻的血壓升高。然后將輸注速率降低以獲得基線壓力。如圖2中所示，將MAP維持在80mmHg，其足以維持所有的器官良好地灌注血液。
[0122]在24小時之后采集器官的過程中，在采集之前半小時期間溶液的輸注再次被增加至1.7ml/小時的基線，并維持直到所有器官被移去。
[0123]1.7ml/小時的輸注速率對應(yīng)于0.015 μ g/kg/min的腎上腺素和去甲腎上腺素的輸注，其低于可能是約0.05 μ g/kg/min的腎上腺髓質(zhì)的正常產(chǎn)出速率。據(jù)認(rèn)為這種小的輸注到血液的速率是被腦死亡的身體的器官和系統(tǒng)耐受的。
[0124]實驗2
[0125]進(jìn)行相似的實驗，其中可卡因被地昔帕明代替。向50ml的生理氯化鈉溶液加入3mg的地昔帕明代替Img可卡因。另外溶液中包括Img的腎上腺素和Img的去甲腎上腺素。
[0126]在時間點(time instance) 21小時，將地昔帕明溶液加到與實驗I中的豬相似的豬中。輸注速率是1.7ml/小時。在時間點22小時，將輸注速率增加至3.2ml/小時并且血壓開始上升。在時間點26小時，輸注速率降低至2.5ml/小時。在時間點28小時，輸注速率降低至1.7ml/小時。
[0127]圖3中顯示了從17小時至35小時的時間間隔過程中的血壓。以與圖2中相同的方式，上面的曲線是收縮壓，中間的曲線是計算的平均動脈壓MAP且下面的曲線是舒張壓。另外，底部曲線顯示平均肺動脈壓。
[0128]如所見，腦死亡身體通過將血壓從約40mmHg的平均壓力增加至80mmHg的平均壓力，應(yīng)答地昔帕明的輸注。當(dāng)輸注速率被降低時，血壓下降至約60mmHg，但不進(jìn)一步下降。認(rèn)為由于地昔帕明的長的半衰期，其在長時間內(nèi)維持其NET抑制作用。因此，地昔帕明具有活性，即使當(dāng)?shù)匚襞撩鞯妮斪⒈唤档?，并在此后持續(xù)幾小時時。
[0129]實驗3
[0130]進(jìn)行相似的實驗，其中可卡因被丙咪嗪代替。在這一實驗中，以0.4ml/小時的恒定速率加入腎上腺素和去甲腎上腺素。在時間點21小時，加入2mg可卡因的推注且造成血壓的增加。約3小時之后可卡因的推注效果停止且在時間點24.5小時加入丙咪嗪的推注。丙咪嘆的推注造成血壓從約80mmHg增加至約lOOmmHg。這顯示在圖4的圖表中，然而其被這樣的事實混淆:壓力測定管被粘在一起并且需要沖洗。
[0131]包括上面提到的物質(zhì)的輸液劑被靜脈內(nèi)加到血液循環(huán)中。該加入通過圖5中顯示的電子控制的輸液泵發(fā)生。
[0132]圖5顯示根據(jù)實施方式的輸注試劑盒。該試劑盒包括用于維持輸液劑的袋21。袋可以包括50ml體積的輸液劑。管22連接袋21的底部與輸液泵23，其可以是提供了用于自動運行的電動機的注射器?？梢钥蛇x地使用在管22上運行的蠕動泵。第二個管24連接泵與針頭25，該針頭25預(yù)期被導(dǎo)入腦死亡的、心臟搏動的、有呼吸的潛在供者的血管。可選地，可以使用進(jìn)入(access)或連接(connect1n)血管系統(tǒng)的任何進(jìn)入或連接類型，如靜脈導(dǎo)管。因為在幾小時內(nèi)被輸注的體積僅是約50ml，大的注射器可以代替袋和泵。
[0133]在另一實施方式中，輸液劑的體積是約100ml，其將足以在24小時過程中用于達(dá)10kg的大的患者。在這一情況中，全部過程可以完全自動地發(fā)生，而不需要任何手動介入。
[0134]圖6公開了幾個輸液袋31、41、51、61、71和81。袋與圖5的相應(yīng)的袋21相同。圖6中顯示了六個袋，但是可按需要存在任何數(shù)目的袋。管32、42、52、62、72、82連接袋的底部與輸液泵33、43、53、63、73、83，其可以是注射器或蠕動泵。第二個管34、44、54、64、74、84連接泵與針頭35，該針頭35預(yù)期被導(dǎo)入腦死亡的、心臟搏動的、有呼吸的潛在供者的血管?？偣?6連接第二個管的各個末端與針頭35。
[0135]每個袋可以包括上面提到的成分中的一種或幾種。例如，袋31可包括腎上腺素，袋41可包括去甲腎上腺素，袋51可包括可卡因或NET抑制劑，袋61可包括彌凝，袋71可包括激素如T3、T4、可的松等的混合物，且袋81可包括輸液劑如Kreb-林格溶液，其是包含葡萄糖的等滲輸液劑。
[0136]每個泵可以由圖6中顯示的計算機90控制。計算機接受來自傳感器91、92、93等的輸入信號。例如，泵33可以依賴心輸出量來控制，以控制腎上腺素的加入，泵43可以依賴血壓或血管抵抗